《Vaccines》：Low Rates of Co-Administration of Respiratory Vaccines Across the United States: Experiences from a Large Vaccination Ecosystem
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摘要
引言：在一次就诊中同时接种多种疫苗是安全的，并且免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）推荐该做法，但这一做法在常规实践中的实际发生频率尚未得到充分描述。研究人员在疫苗供应
摘要
引言：在一次就诊中同时接种多种疫苗是安全的，并且免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）推荐该做法，但这一做法在常规实践中的实际发生频率尚未得到充分描述。研究人员在疫苗供应和现场可及性一致的条件下，测量了流感疫苗、COVID-19疫苗和呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）疫苗的联合接种情况。目的：更好地描述联合接种率及潜在的错失机会。方法：研究人员对服务于美国43个州5000余家诊所的疫苗管理平台记录开展了一项回顾性横断面分析。患者年龄符合至少一种上述三种疫苗的接种条件，在2023年7月1日至2024年4月30日期间有过就诊记录，且至少接种了其中一种疫苗。研究人员使用卡方检验对一次就诊中接种两种或以上疫苗的患者与仅接种一种疫苗的患者进行比较。多变量逻辑回归分析确定了联合接种的独立预测因素。结果：在接受呼吸道疫苗的1,233,349例患者中，50,582例活跃患者（4.1%）在同一就诊中接种了两种或以上疫苗。联合接种率在卫生部门（13.4%）、儿童疫苗（Vaccines for Children，VFC）计划受益人群（5.9%）和医疗补助（Medicaid）受益人群（5.5%）、最高就诊量诊所（5.2%）以及51至64岁患者（5.0%）中最高。流感疫苗与COVID-19疫苗联合接种占所有联合接种事件的91.3%，流感疫苗与RSV疫苗联合接种占5.4%，RSV疫苗与COVID-19疫苗联合接种占2.5%；0.7%的患者同时接种了全部三种疫苗。各队列在年龄、性别、保险类型、诊所专科类型和诊所就诊量方面存在差异（均p < 0.0001）。经多变量调整后，卫生部门专科类型仍是联合接种最强的独立预测因素，年龄、性别、保险类型和诊所就诊量也存在较小的独立关联。结论：即使在就诊时三种疫苗均有库存且可及的情况下，联合接种仍不常见，因此疫苗供应并不足以解释这一不足。处于分布两端的就诊环境和付款人群类别显示了常设医嘱和就诊提示可以在哪些方面弥补错失的机会。
**论文解读：美国呼吸道疫苗联合接种率偏低的现象、影响因素与改进方向**
**一、研究背景与问题提出**
疫苗接种是预防呼吸道传染病最有效的手段之一。联合接种指在同一次临床就诊中使用不同注射器和解剖部位同时接种多种疫苗。免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）推荐在适用人群中进行疫苗联合接种。大量研究证据表明，联合接种具有与单苗接种相当的免疫原性和安全性。例如，一项覆盖34项研究约21000名参与者的综合综述评估了六价白喉-破伤风-无细胞百日咳-乙型肝炎-乙型流感嗜血杆菌联合疫苗（DTaP-HBV-Hib）与12种婴儿疫苗的联合接种，结果显示血清保护率高且无临床意义的免疫干扰。一项包含26项儿科研究的系统综述发现不良事件风险仅有适度增加（比值比[OR]：1.54），严重不良事件无显著增加（OR：1.07，95%置信区间[CI]：0.92–1.25）。一项对593名18月龄中国儿童的多中心随机对照试验表明，脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）、白喉-破伤风-无细胞百日咳疫苗（DTaP）和甲型肝炎疫苗联合接种时免疫原性不劣于分别接种。在成人中，英国一项涉及679名成人的多中心随机4期试验（ComFluCOV试验）评估了COVID-19疫苗与流感疫苗的六种组合，发现联合接种无安全性问题，反应原性可接受，且两种疫苗的结合抗体反应均得以保留。一项对1152名中国成人的4期随机对照试验证明COVID-19疫苗与四价流感疫苗（IIV4）和23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）联合接种时免疫原性非劣效。
尽管有充分的数据支持联合接种的安全性和有效性，且有CDC的明确推荐，但在常规临床实践中，联合接种的机会仍然大量错失。2023–2024年呼吸道病毒流行季具有特殊意义，这是流感疫苗、COVID-19疫苗和呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）疫苗首次同时面向60岁及以上成人可用的季节，为通过联合接种实现全面的呼吸道病毒防护提供了独特机会。然而，在多种呼吸道病原体同时流行的所谓“三重疫情”背景下，联合接种的实际执行情况尚不清楚。已有研究表明，照护者、患者和接种提供者对联合接种的顾虑较为普遍，但关于联合接种接受和犹豫的促进因素的定量数据仍然不足。在此背景下，研究人员利用一个覆盖美国43个州5000余家诊所的大型疫苗管理平台VaxCare的数据，在疫苗供应与现场可及性这一常见障碍被移除的条件下，评估呼吸道疫苗联合接种的真实发生频率及其人群和诊所层面的关联因素。
**二、研究内容与结论**
研究人员开展了一项回顾性横断面分析，利用VaxCare平台数据纳入2023年7月1日至2024年4月30日期间至少接种一种呼吸道疫苗（COVID-19、流感或RSV疫苗）的活跃患者，共计1,233,349例。研究对象按接种疫苗数量和类型进行分类，并使用卡方检验比较接受单种疫苗与接受两种及以上疫苗联合接种的患者特征。多变量逻辑回归模型评估了年龄组、性别、保险类型、诊所专科类型和年度诊所疫苗接诊量对联合接种状态的独立贡献。
研究结果显示，在接受呼吸道疫苗的患者中，绝大多数（95.9%）仅接种了单一疫苗，仅50,582例（4.1%）在同一就诊中接受了两种或以上呼吸道疫苗的联合接种。联合接种率最高的亚群为卫生部门就诊患者（13.4%）、儿童疫苗（Vaccines for Children，VFC）计划覆盖人群（5.9%）、医疗补助（Medicaid）受益人群（5.5%）、最高就诊量诊所（5.2%）以及51至64岁患者（5.0%）。在联合接种组合中，流感疫苗与COVID-19疫苗联合接种占91.3%，流感疫苗与RSV疫苗占5.4%，RSV疫苗与COVID-19疫苗占2.5%，仅0.7%的患者同时接种了全部三种疫苗。多变量分析显示，卫生部门专科类型是联合接种最强的独立预测因素（调整后比值比[aOR]：4.41，95% CI：3.89–5.01）。此外，男性（aOR：1.22）、Medicaid（aOR：1.30）和VFC（aOR：1.41）覆盖人群的联合接种概率更高，而65岁及以上成人（aOR：0.76）、妇产科诊所（aOR：0.57）和儿科诊所（aOR：0.88）的联合接种概率较低。年度诊所疫苗接诊量与联合接种率呈梯度正相关，最高就诊量诊所的aOR为1.74（95% CI：1.53–1.99）。
**三、关键技术方法**
本研究采用了以下主要技术方法：（1）回顾性横断面研究设计，利用VaxCare疫苗管理平台（位于佛罗里达州奥兰多）的去标识化电子健康记录（EHR）数据，覆盖美国43个州超过5000家活跃诊所；（2）卡方检验用于比较联合接种与未联合接种队列的组间特征差异；（3）多变量逻辑回归模型用于评估年龄、性别、保险类型、诊所专科类型和年度就诊量对联合接种的独立预测作用；（4）模型拟合与规范诊断，包括Hosmer-Lemeshow拟合优度检验、接受者操作特征曲线下面积（AUC/c统计量）和Pregibon连接检验；（5）统计分析使用SAS 9.4软件完成。
**四、研究结果**
**研究人群特征：** 疫苗生态系统中共有1,850,269名患者接种了任意疫苗，其中1,233,349名（67%）在研究期间接种了一种或多种呼吸道疫苗。研究人群中40.5%为65岁及以上，56.4%为女性。多数患者由商业保险（53%）或联邦医疗保险（Medicare，39.9%）覆盖，少数由Medicaid或VFC计划覆盖。最常见的就诊场所为内科（33.9%）、儿科（33.1%）和家庭医学（25.1%）诊所。
**呼吸道疫苗联合接种情况：** 在接种呼吸道疫苗的患者中，95.9%仅接受单一疫苗，仅4.1%的活跃患者接受了两种或以上呼吸道疫苗的联合接种。在所有亚组中，联合接种率均显著低于单苗接种率。最高联合接种率出现在卫生部门（13.4%）、VFC覆盖人群（5.9%）、Medicaid覆盖人群（5.5%）、最高就诊量诊所（5.2%）和51至64岁年龄段（5.0%）。联合接种与未联合接种队列在年龄、性别、保险类型、诊所类型和诊所疫苗接诊量方面均存在显著差异（均p < 0.0001）。
**联合接种的多元分析：** 在调整其他变量后，卫生部门仍为联合接种最强的独立预测因素（aOR：4.41）。儿童（6个月–2岁，aOR：0.62）和老年人（65岁及以上，aOR：0.76）的联合接种几率低于19–50岁参考组。男性联合接种几率高于女性（aOR：1.22）。Medicaid（aOR：1.30）和VFC（aOR：1.41）覆盖人群联合接种几率高于商业保险人群，而Medicare覆盖人群的几率较低（aOR：0.78）。妇产科（aOR：0.57）和儿科诊所（aOR：0.88）的联合接种几率低于内科诊所。年度疫苗接诊量与联合接种几率呈正相关，最高就诊量诊所的aOR为1.74。
**按疫苗类型分析联合接种：** 最常用的联合接种组合为流感与COVID-19疫苗（91.3%），流感与RSV疫苗占5.4%，RSV与COVID-19疫苗占2.5%，仅0.7%的患者同时接种全部三种。51岁及以上成人更多地接受流感和RSV疫苗的联合接种，而6个月至2岁儿童只接受流感和COVID-19疫苗联合接种，3至50岁人群以流感与COVID-19联合接种为主。
**按联合接种数量分析：** 绝大多数（99.3%）联合接种事件涉及两种疫苗，仅0.7%涉及三种及以上。接受三种疫苗联合接种的患者主要为51–64岁（67.5%）和65岁及以上（31.2%）人群，且多在年接种量至少2001剂次的诊所接种。两种与三种及以上联合接种队列在年龄组、保险类型、专科类型和诊所接诊量方面差异显著，性别分布无显著差异。
**五、讨论与结论**
讨论部分指出，尽管CDC明确推荐呼吸道疫苗联合接种，但实际联合接种率不足5%，提示在真实世界临床环境中持续存在优化疫苗接种服务的错失机会。联合接种率在卫生部门和最高就诊量诊所中较高，表明基础设施和系统层面因素（如常设医嘱、整合的疫苗接种记录、电子病历集成、保险覆盖验证和计费管理）是驱动联合接种实践的核心因素。中年成人（51–64岁）较高的联合接种率可能与工作场所免疫或预防保健计划有关；男性较高的联合接种率可能与其预防保健就诊频率较低、就诊时更倾向于将多种疫苗接种合并有关；Medicaid和VFC覆盖人群较高的联合接种率反映了安全网机构中常设医嘱和整合免疫工作流程的作用；Medicare覆盖人群较低的联合接种率可能与Medicare B部分和D部分之间成人疫苗覆盖的历史性碎片化有关。儿科诊所较低的联合接种率可能与COVID-19和RSV单克隆抗体免疫的年龄限制性适应证以及临床医生有意间隔疫苗以减轻注射负担或便于监测反应原性有关。妇产科诊所较低的联合接种率可能反映该人群中的疫苗安全性顾虑和犹豫。研究还报告了若干局限性，包括回顾性设计的固有局限、依赖EHR数据可能不完整、缺乏种族和民族数据、未包含禁忌证和既往接种信息、多变量模型未考虑患者聚类效应，以及未明确考虑流感疫苗接种推荐时机与其他呼吸道疫苗的错配。研究结论强调，联合接种实践受到患者层面和系统层面因素的共同影响。未来应针对保险相关差异制定政策调整、扩大各付款方类型的联合接种覆盖，并实施提供者培训计划以增强不同专科对联合接种实践的信心。进一步研究应探索按社会经济状况、地理区域和种族民族划分的差异，并评估短期不良反应和长期指标（如疫苗有效性、血清转化和加强剂量需求）。诊所工作流程重新设计（如常设医嘱和联合接种整合）的试点研究以及成本效果分析可为改善疫苗覆盖率和优化不同医疗环境中的资源利用提供重要见解。
