接种与未接种疫苗的COVID-19死亡患者临床特征比较：一项回顾性比较研究

《Vaccines》：Clinical Characteristics of Vaccinated and Unvaccinated Patients Who Died from COVID-19: A Retrospective Comparative Study

　　

背景：疫苗接种推广后，COVID-19致死病例仍持续出现，尤其在老年人和患有慢性合并症的人群中。本研究旨在描述并比较接种疫苗与未接种疫苗的COVID-19死亡成人的人口学和临床特征。方法：本单中心回顾性比较研究纳入了2021年1月至2022年6月住院期间经RT-PCR确诊COVID-19而死亡的1525例成人。根据记录的既往接种状态对患者进行分类。评估了人口学特征、合并症、疫苗剂数和接种方案。采用多变量logistic回归分析检验该致死病例人群内人口学和临床特征与既往接种状态之间的关联。结果：在1525例患者中，364例（23.9%）有既往接种记录，1161例（76.1%）未接种。既往接种患者年龄显著大于未接种患者（中位年龄77岁对70岁；p<0.001），且更常至少有一种合并症（84.1%对66.2%；p<0.001）。多变量分析中，高龄、高血压、心力衰竭、COPD/哮喘和恶性肿瘤与既往接种状态独立相关。冠状动脉疾病呈临界关联（OR=1.330；95%CI 0.997–1.775；p=0.052）。模型判别能力中等（AUC=0.662），解释方差有限（Nagelkerke R²=0.089）。结论：在COVID-19死亡患者中，有既往接种记录的患者较未接种死亡者年龄更大，且多种合并症负担更重。由于本仅病例分析（case-only analysis）仅限于致死病例，缺乏存活比较组和人群分母，观察到的关联应视为研究人群的描述性特征，而非死亡风险或疫苗有效性的估计值。接种组间的差异也可能反映疫苗接种优先排序和以死亡为条件的选择过程。

**研究背景与目的**
COVID-19自2019年底出现后迅速成为全球大流行，造成数百万人死亡。尽管抗病毒治疗和重症监护管理不断进步，老年人和慢性合并症患者的病死率仍然较高。大规模疫苗接种显著降低了COVID-19的发病率、住院率和死亡率，WHO欧洲区研究估计，2020年12月至2023年3月间疫苗接种避免了60岁以上成人约160万例死亡。然而，突破性感染后的死亡病例仍持续发生，且大多集中在年龄较大和合并基础疾病的个体中。已有研究多通过比较接种与未接种人群的感染、住院和死亡风险来评估疫苗效果，但专门描述接种后死亡病例临床特征的研究较少。土耳其于2021年1月启动以CoronaVac为主的全国疫苗接种计划，随后将BNT162b2纳入接种体系，两种不同技术平台的疫苗在同期大规模应用，为研究提供了独特条件。为此，研究人员在土耳其Bursa Yüksek ?htisas培训和研究医院开展本研究，旨在比较接种与未接种疫苗的成人在感染COVID-19后死亡的人口学和临床特征，并通过多因素分析识别与既往接种状态独立相关的因素，为识别最高危人群和优化加强接种策略提供流行病学依据。

**研究设计与主要结论**
研究人员对该院2021年1月15日至2022年6月30日住院期间经RT-PCR确诊COVID-19后死亡的1525例成人进行了单中心回顾性比较研究。根据土耳其卫生部国家疫苗接种登记记录，将患者分为既往接种组（364例，23.9%）和未接种组（1161例，76.1%），比较两组的年龄、性别、合并症等基线特征，并采用多变量logistic回归分析检验各因素与既往接种状态的独立关联。研究发现，既往接种的死亡患者中位年龄显著大于未接种者（77岁对70岁，p<0.001），且更常具有至少一种合并症（84.1%对66.2%，p<0.001）。多变量分析显示，高龄（OR=1.037/岁）、高血压（OR=1.320）、心力衰竭（OR=1.806）、COPD/哮喘（OR=1.474）和恶性肿瘤（OR=1.676）与既往接种状态独立相关。模型判别能力中等（AUC=0.662），解释方差有限（Nagelkerke R²=0.089）。这一结论表明，在COVID-19死亡病例人群中，已接种者较未接种者年龄更大、合并症负担更重。但研究人员明确强调，由于研究仅包含死亡病例，未设置存活对照且缺乏人群分母，上述关联只能视为该研究人群的描述性特征，不能用于推断疫苗有效性或疫苗接种的死亡风险效应。

**主要技术方法**
研究人员依托该院电子病历系统和土耳其卫生部国家疫苗接种登记系统获取完整的人口学、临床和疫苗数据，共纳入1525例连续死亡病例，排除接种记录不完整和非COVID-19相关死亡。统计分析中，连续变量因不符合正态分布采用Mann-Whitney U检验比较；分类变量采用Pearson χ²检验或Fisher精确检验，并进行Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正；多变量logistic回归以接种状态为因变量，同时纳入年龄和8种预设合并症以调整相互混杂；另以合并症负担（0、1、≥2种）替代个体合并症构建附加模型；敏感性分析将接种组限制为同源CoronaVac方案以排除疫苗平台异质性；模型校准和判别能力分别采用Hosmer-Lemeshow检验、Nagelkerke R²和受试者工作特征曲线下面积（AUC）评价。

**研究结果**
4.1 总体研究人群特征
在1525例死亡患者中，364例有既往疫苗接种记录。总体中位年龄72岁，58.4%为男性，70.5%至少有一种慢性合并症，最常见为高血压（43.3%）、糖尿病（29.8%）和冠状动脉疾病（21.2%），提示该死亡人群基线疾病负担较重。

4.2 接种疫苗死亡患者的基线特征
在既往接种的死亡患者中，中位年龄为77岁，58.8%为男性，84.1%至少有一种合并症。17.9%接种过1剂，46.7%接种过2剂，35.4%接种过3剂及以上。81.9%接种同源CoronaVac方案，9.3%为同源BNT162b2，8.8%为异源混合方案，反映了土耳其以CoronaVac为主的接种策略。

4.3 接种与未接种死亡患者的临床特征比较
两组比较显示，接种组年龄更大（77岁对70岁，p<0.001），合并症比例更高（84.1%对66.2%，p<0.001）。高血压、冠状动脉疾病、心力衰竭、COPD/哮喘和脑血管病在接种组中显著更常见；性别、糖尿病、慢性肾脏病和恶性肿瘤在两组间无显著差异。FDR校正后组间差异的整体模式未发生改变。

4.4 多变量logistic回归分析
在校正年龄和合并症后，高龄（每增加1岁OR=1.037，p<0.001）、高血压（OR=1.320，p=0.045）、心力衰竭（OR=1.806，p=0.003）、COPD/哮喘（OR=1.474，p=0.019）和恶性肿瘤（OR=1.676，p=0.014）与既往接种状态独立相关。冠状动脉疾病为临界关联（OR=1.330，p=0.052）；糖尿病、慢性肾脏病和脑血管病无独立关联。

4.5 合并症负担与接种状态的关系
未接种组中34.5%无合并症，23.3%有1种合并症，42.2%有2种及以上；接种组相应比例为17.3%、26.9%和55.8%，分布差异有统计学意义（p<0.001）。校正年龄后，有1种合并症（OR=2.338）和2种及以上合并症（OR=2.550）均独立关联于更高的既往接种可能性。

4.6 敏感性分析
将接种组限制为同源CoronaVac方案（n=298）后，年龄（OR=1.047/岁）、冠状动脉疾病（OR=1.459）、心力衰竭（OR=1.800）和COPD/哮喘（OR=1.504）仍与既往接种状态独立相关，效应方向及大小与主模型一致，支持结果的稳健性。

**讨论总结与结论**
讨论部分指出，接种死亡患者年龄更大和合并症负担更重，主要反映了土耳其疫苗接种优先覆盖老年人和慢性病患者的政策，而非疫苗保护效力不足。生物学层面，免疫衰老和慢性低度炎症可削弱老年人疫苗免疫应答的强度与持久性，是接种后仍发生死亡的重要基础。疫苗方案以同源CoronaVac为主导，与全国接种计划的时序实施特点一致。模型解释方差和判别能力有限，提示年龄及所测合并症仅能解释接种状态差异的一小部分；缺乏感染病毒变异株、距最近接种时间间隔、既往感染史等数据，是造成残余混杂的可能因素。关键局限性还包括单中心设计、仅纳入住院死亡病例、缺乏存活对照和人群分母、合并症严重程度信息缺损，以及以死亡为条件可能引入collider（Berkson）偏倚。研究结论为：在COVID-19死亡患者中，有既往接种记录者较未接种死亡者年龄更大且合并症负担更重；高龄、高血压、心力衰竭、COPD/哮喘和恶性肿瘤与该死亡人群中的既往接种状态独立相关。上述发现仅为描述性特征，不应被视为疫苗有效性或疫苗接种相关死亡风险的估计值。未来需要纳入致死与非致死病例、具备接种与未接种人群分母及详细疫苗接种时间和剂次信息的进一步研究加以验证。