三阴性乳腺癌患者中免疫检查点抑制剂联合蒽环类化疗的心脏毒性：单中心回顾性队列研究

《Current Oncology》：Cardiotoxicity of Immune Checkpoint Inhibitors with Anthracycline Chemotherapy in Triple-Negative Breast Cancer

　　

背景/目的：在早期和转移性三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）中，化疗基础上加入免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）可改善患者结局。然而，ICI与免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）相关，例如心脏毒性，这引起了人们对同时接受蒽环类化疗和ICI患者的担忧。研究人员试图明确在TNBC中，蒽环类药物联合ICI是否比单用蒽环类药物具有更大的心脏毒性。方法：在一家大型学术中心开展了一项回顾性队列研究。分析两个队列：蒽环类+ICI组和蒽环类单药组。回顾性收集人口学特征、合并症、用药情况、心脏影像学检查和结局，并比较不良心脏事件发生时间。结果：共纳入382例患者：297例接受蒽环类药物而未接受ICI，85例同时接受两者。两组基线特征无重大差异。在中位随访1232天（蒽环类单药组中位1336天；ICI组中位704天）内，蒽环类单药组急性心脏事件发生率为3.4%，蒽环类+ICI组为3.5%（p>0.99）。未观察到急性心力衰竭、急性冠脉综合征、心肌炎或心包积液存在显著差异。Kaplan–Meier分析显示心脏事件无事件生存期无显著差异（p=0.60）。此外，在校正既往冠状动脉疾病（HR=1.32，95% CI：[0.42，4.14]，p=0.64）和年龄（HR=1.64，95% CI：[0.52，5.19]，p=0.40）后，竞争风险分析显示两组间心脏事件发生时间无显著差异。结论：这项单机构分析未发现TNBC患者在蒽环类治疗基础上加入ICI会显著增加心脏毒性。对于在蒽环类治疗基础上接受ICI的患者，应继续积极监测心脏毒性。

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是一种侵袭性恶性肿瘤，早期患者（II–III期）需在手术前接受新辅助化疗。标准治疗方案包括紫杉醇和卡铂，以及蒽环类（多柔比星或表柔比星）和环磷酰胺。蒽环类药物虽有效，但其心脏毒性是临床关注的重点，需密切监测心功能。近年来，KEYNOTE-522试验表明，在化疗基础上加入免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）帕博利珠单抗可显著提高高危早期TNBC患者的病理完全缓解（pathological complete response, pCR）、无事件生存（event-free survival, EFS）和总生存（overall survival, OS），并已成为新标准。然而ICI可能引发免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs），包括心脏毒性。因此，蒽环类联合ICI是否会增加心脏毒性风险尚不明确。研究人员在美国西弗吉尼亚大学医院系统（West Virginia University Hospital System）开展了一项单中心回顾性队列研究，旨在比较蒽环类单药（AC）与蒽环类联合ICI（AC+ICI）在TNBC患者中的心脏毒性差异。

研究方法方面，研究人员通过电子病历回顾性分析2010年4月至2023年9月期间确诊的TNBC患者，排除随访不足1年（死亡除外）者。共纳入382例患者，其中AC组297例，AC+ICI组85例。研究收集了人口学、合并症、用药、心脏影像和临床结局等信息。主要终点为急性心脏不良事件，包括急性心衰、急性冠脉综合征、心肌炎、需要复律的心律失常、心包积液和心脏死亡。统计方法包括Fisher精确检验、Wilcoxon检验、Cox比例风险模型和Fine-Gray竞争风险分析，后者将非心血管死亡作为竞争风险。逐步回归用于筛选进入多因素模型的变量，为避免过拟合，仅允许纳入两个变量（年龄和冠心病[coronary artery disease, CAD]）。

研究结果如下。

3.1 基线特征：两组患者的年龄、体质指数（body mass index, BMI）、心血管药物使用、糖尿病、高血压、冠心病、外周动脉疾病、脑血管意外、心力衰竭、心律失常和慢性肾病等均无显著差异（p>0.05）。累积蒽环类暴露量中位数为240 mg/m²（Q1–Q3：240–240），组间无差异（p=0.18）。ICI组中位累积剂量为2400 mg（Q1–Q3：1400–3400）；2020年3月后（即KEYNOTE-522结果之后）接受ICI的患者累积剂量更高（3000 mg vs 800 mg，p=0.014）。

3.2 不良事件：急性心脏事件发生率在AC组为3.4%（12例），在AC+ICI组为3.5%（4例）（p>0.99）。两组在低血压、急性心衰、急性冠脉综合征和需要复律的心律失常方面均无显著差异；心肌炎和心包炎的发生率也无差异。但AC+ICI组免疫相关结肠炎（p=0.002）和肝炎（p=0.011）显著更多，皮炎无差异，无肾炎病例。全因死亡、肿瘤相关死亡及治疗相关死亡在两组间均无显著差异。

3.3 生存分析：Kaplan–Meier分析显示两组心脏事件无事件生存无显著差异（p=0.60）。中位随访时间为1232天（Q1–Q3：741–1272）。AC组中位心脏事件发生时间为139天，中位心脏死亡时间为244天；AC+ICI组分别为197天和353天。时间-事件分析显示两组在心脏事件发生时间（p=0.86）及心脏事件或全因死亡复合终点（p=0.49）上均无显著差异。Cox多因素分析中，在校正CAD后，ICI使用的风险比（hazard ratio, HR）为1.32（95%置信区间[confidence interval, CI]：0.42–4.14，p=0.64）；校正年龄后，HR为1.64（95% CI：0.52–5.19，p=0.40）。Fine-Gray竞争风险分析也未显示AC+ICI组心脏事件或心脏死亡风险增加（CAD模型中HR=1.30，p=0.65；年龄模型中HR=1.57，p=0.45）。

讨论部分，研究人员指出，蒽环类药物与ICI通过不同机制造成心脏损伤，理论上的协同心肌炎风险在本研究中未得到证实。该结果支持在TNBC中使用化疗联合免疫治疗，并提示现行针对蒽环类化疗的心脏监测指南可能同样适用于接受ICI的患者。研究局限性包括单中心回顾性设计、样本量较小、事件发生率低可能导致的II型错误、多因素模型仅能纳入两个预测变量，以及可能遗漏部分不良事件。未来需开展更大规模的多国队列研究以验证结论。研究结论认为，在TNBC患者中，蒽环类化疗基础上加入ICI并未增加心血管不良事件风险，现行标准心脏监测方案可能足以覆盖联合治疗患者，但仍应继续积极监测心脏毒性。