《Diagnostics》：Beyond Tuberculosis: Late Diagnosis of Cystic Fibrosis in an Adolescent with Bronchiectasis and Recurrent Pseudomonas aeruginosa Isolation: A Case Report
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背景与临床意义： 囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）可能在青春期前未被诊断，此时反复呼吸道感染和支气管扩张常被归因于既往严重感染。病例介绍： 研究人员报告一例男性青少年病例，自2021年7月经微生物学确诊肺结核至2026年8月确
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背景与临床意义： 囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）可能在青春期前未被诊断，此时反复呼吸道感染和支气管扩张常被归因于既往严重感染。病例介绍： 研究人员报告一例男性青少年病例，自2021年7月经微生物学确诊肺结核至2026年8月确诊囊性纤维化，间隔约五年。存档记录显示两份痰标本抗酸杆菌涂片阳性（1+）且培养阳性（1+），鉴定为结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosis complex）。青春期期间，持续性支气管扩张、反复革兰阴性菌呼吸道感染、杵状指及反复铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）分离促使进行病因学再评估。单次记录的汗氯浓度为114 mmol/L。2026年8月18日采集血样的CFTR基因分析于2026年9月16日出具报告，鉴定出纯合c.1521_1523delCTT（p.Phe508del；F508del）变异，提供分子学确诊。肺功能检查显示第一秒用力呼气容积（FEV1）2.69 L（占预计值79.6%），用力肺活量（FVC）3.73 L（占预计值91.56%），FEV1/FVC为72.01%（z评分?2.58），符合气流阻塞；由于缺乏肺总量测定，无法确认限制性或混合性通气功能障碍。既往记录的阿奇霉素方案为500 mg口服每周三次。妥布霉素吸入溶液300 mg/5 mL处方为每次1安瓿，每日两次，持续28天，随后停药28天，计划三个周期，并在给药前15分钟使用沙丁胺醇。囊性纤维化的管理还包括气道廓清治疗、每日一次2.5 mg人脱氧核糖核酸酶α（dornase alfa）、高热量饮食、胰酶替代治疗及维生素补充。未获得治疗后纵向肺功能、人体测量学及经验证的生活质量测量数据。结论： 当支气管扩张、反复铜绿假单胞菌分离、杵状指或进行性结构性肺病持续存在时，既往肺结核不应终止病因学调查。更早识别可促成更早的协调性囊性纤维化诊疗及基于基因型的CFTR调节剂评估。
论文主体内容解读文章
研究背景与问题
囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）是一种由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因致病性变异引起的常染色体隐性遗传病。CFTR介导的离子转运异常导致气道表面液体成分改变、黏液纤毛清除功能受损、慢性气道炎症、反复感染及进行性结构性肺损伤。尽管新生儿筛查和扩展分子检测已显著提高早期识别率，但当呼吸道表型最初被归因于其他疾病时，延迟诊断仍有可能发生。
儿童和青少年支气管扩张的鉴别诊断范围广泛，包括严重或反复感染、肺结核（tuberculosis, TB）、原发性免疫缺陷、原发性纤毛运动障碍、误吸及囊性纤维化。当前儿科支气管扩张指南强调明确潜在病因的重要性，因为病因学治疗可改变后续疾病轨迹。肺结核病史虽可为结构性肺病提供看似合理的解释，但并不能排除同时存在的黏液纤毛清除障碍。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是囊性纤维化肺病的主要病原体，反复分离与慢性气道炎症、结构损伤及肺功能加速下降相关。本病例中，肺结核于2021年7月确诊，囊性纤维化于2026年8月18日获得临床识别，间隔约五年零一个月，分子学确诊随后于2026年9月16日完成。该病例具有临床教学价值，因为经微生物学证实的肺结核与遗传性疾病共存，充分说明过早终止诊断的风险。
研究开展与主要结论
研究人员报告一例在儿科肺病科随访的男性青少年，于15岁时临床确诊囊性纤维化。10岁时经微生物学确诊肺结核，两份2021年7月5日采集的痰标本抗酸杆菌涂片阳性（1+）且培养阳性（1+），鉴定为结核分枝杆菌复合群，表型药敏试验显示对利福平和异烟肼敏感。随访痰标本于2021年9月3日和6日转为涂片及培养阴性，并完成六个月抗结核疗程。此后，持续性呼吸道异常和支气管扩张主要被归因于既往肺结核。约14岁时，反复下呼吸道感染及约10 kg体重下降促使重新进行专科评估。2025年10月28日两份痰标本及2025年11月6日支气管抽吸物和支气管肺泡灌洗标本抗酸杆菌涂片和培养均为阴性，排除当时活动性肺结核。2025年11月胸部CT显示双上叶从肺门向周边分布的多个圆柱形支气管扩张伴含气腔，伴双肺间质性微结节及纵隔和肺门淋巴结肿大。2025年11月呼吸道标本中检出克雷伯菌属（Klebsiella spp.）和铜绿假单胞菌。支气管镜检查显示右支气管树通畅，伴中度脓性分泌物和支气管黏膜炎症，符合慢性化脓性气道疾病。
研究人员得出以下核心结论：既往肺结核不应在支气管扩张、反复铜绿假单胞菌分离、杵状指或进行性结构性肺病持续存在时终止病因学调查。更早识别可促成更早的协调性囊性纤维化诊疗及基于基因型的CFTR调节剂评估。
主要关键技术方法
研究人员主要采用以下关键技术方法：其一，纵向微生物学监测，包括痰标本抗酸杆菌涂片与培养、呼吸道标本病原体分离鉴定及系列药敏试验，样本来源于该青少年患者的临床随访记录；其二，胸部影像学评估，包括系列后前位胸片及胸部CT扫描；其三，汗氯试验，记录单次汗氯浓度为114 mmol/L；其四，CFTR基因分子分析，对2026年8月18日采集的EDTA血样进行检测，鉴定出纯合c.1521_1523delCTT（p.Phe508del；F508del）致病性变异；其五，肺功能检测，包括FEV1、FVC及FEV1/FVC比值测定。
研究结果
2.1 患者信息与既往病史
男性青少年在儿科肺病科随访，15岁时临床确诊囊性纤维化。家族史显示母亲健康，父亲有特应性体质，祖父有肺结核病史。患儿足月出生，出生体重约3000 g。10岁时经微生物学确诊肺结核，完成六个月抗结核治疗。此后支气管扩张被归因于结核后遗症。约14岁时因反复感染和体重下降重新评估，排除活动性肺结核，但检出克雷伯菌属和铜绿假单胞菌。
2.2 临床与微生物学时间线
主要临床、微生物学和诊断里程碑总结于表1。约五年间隔指2021年7月确诊肺结核至2026年8月识别囊性纤维化之间的时间，并不确定CF表现的起始时间。时间线区分微生物学分离与临床诊断的感染，因现有采样史无法确认预设的慢性感染定义，故不使用“慢性铜绿假单胞菌感染”术语。
2.3 抗感染治疗
临床记录的感染发作期间，环丙沙星500 mg每12小时一次口服14天用于口服抗假单胞菌治疗且药敏证实时；头孢曲松1 g每12小时一次静脉给药10天用于敏感克雷伯菌属相关发作，不应解释为抗假单胞菌治疗。既往记录的阿奇霉素500 mg口服每周三次（周一、周三、周五）作为辅助长期维持治疗而非铜绿假单胞菌根除治疗。2026年8月处方妥布霉素吸入溶液300 mg/5 mL，每次1安瓿雾化吸入每日两次（早晚），持续28天后停药28天，计划三个周期，沙丁胺醇雾化在妥布霉素前15分钟使用。2026年2月至3月铜绿假单胞菌肺炎发作期间，患者接受环丙沙星、对症措施、呼吸理疗及家庭吸入妥布霉素每12小时一次持续一个月后停药一个月，共两个周期。此后呼吸道培养再次检出铜绿假单胞菌，对氨基糖苷类和氟喹诺酮类药敏发生变化。
2.4 囊性纤维化诊断的确立
15岁时，持续性支气管扩张、反复革兰阴性菌呼吸道感染、反复铜绿假单胞菌分离及杵状指促使重新考虑潜在病因。单次汗氯结果114 mmol/L在临床相符背景下强烈支持CF。2026年8月18日采集的EDTA血样CFTR分析鉴定出纯合致病性c.1521_1523delCTT变异（p.Phe508del；F508del），报告于2026年9月16日出具，提供分子学确诊。2026年8月18日专科评估时肺功能显示FEV1 2.69 L（79.6%预计值），FVC 3.73 L（91.56%预计值），FEV1/FVC 72.01%（z评分?2.58），符合气流阻塞。患者体重52.5 kg，身高168 cm，BMI约18.6 kg/m2，专科记录描述肠吸收不良、轻度蛋白质-能量营养不良及约10 kg体重下降史。
2.5 影像学演变
系列后前位胸片（2022年7月、2025年10月、2026年2月及2026年7月）显示慢性双侧肺门周围及上肺区结构性肺异常，伴粗支气管周围/间质纹理及支气管扩张样改变，上肺叶和肺门周围区域异常更显著。2022年7月胸片已显示右侧为主的慢性上肺叶/肺门周围实质及支气管周围异常。2025年10月15日双侧斑片状及网状结节样/支气管周围阴影明显增加，符合慢性肺病基础上急性感染或炎症加重。2025年10月26日多灶性阴影部分消退，慢性异常持续。2026年2月17日右侧上肺叶及肺门周围再次出现斑片状阴影，与随后记录的铜绿假单胞菌肺炎时间对应。2026年7月8日叠加阴影部分改善但结构性异常持续，支持慢性化脓性气道表型。影像学模式本身对CF无特异性，需结合CT、微生物学结果及纵向临床病程综合解读。
2.6 CF定向治疗
确诊后专科治疗计划包括高热量饮食；胰酶替代治疗（克瑞翁25,000，每日12粒分次随餐及加餐服用）；每日一次2.5 mg人脱氧核糖核酸酶α雾化长期治疗；妥布霉素吸入溶液300 mg/5 mL每次1安瓿每日两次持续28天后停药28天，计划三个周期；沙丁胺醇在吸入妥布霉素前15分钟使用；定期气道廓清技术及呼吸理疗；口服补液盐；CF特异性维生素补充。2026年8月18日记录值代表初始专科评估而非新处方CF定向方案的疗效反应。出院状态描述为改善，但无量化症状变化、重复肺功能、系列体重或BMI、经验证的生活质量评分或纵向患者报告评估。计划三个月后重新评估，若基因结果支持则考虑CFTR调节剂治疗。诊疗涉及当地儿科肺病科、布加勒斯特专科儿科服务及医学遗传学实验室/服务，未记录营养师、心理医生或正式多学科CF团队的独立会诊。
讨论总结
本病例的核心诊断挑战在于慢性肺病的两种合理解释共存：儿童期经细菌学证实的肺结核与后来识别的遗传性黏液纤毛清除障碍。肺结核可造成永久性支气管和实质损伤包括支气管扩张，治疗后呼吸道后遗症可持续存在，因此最初将支气管扩张归因于既往肺结核看似合理。然而后续临床轨迹无法完全由该病史解释。影像学演变强化了这一诊断模糊性：2022年影像符合慢性感染后改变，而后期影像显示反复双侧上肺叶/肺门周围炎症阴影叠加于持续性结构病变之上。临床记录的革兰阴性菌呼吸道感染（克雷伯菌属）及反复铜绿假单胞菌分离和后续两种病原体共分离是重要诊断信号。反复铜绿假单胞菌分离的青少年伴广泛支气管扩张应促使系统调查潜在疾病如CF，即使已确定另一种支气管扩张病因。系列药敏谱具有临床意义：铜绿假单胞菌对多种抗假单胞菌药物保持敏感，但阿米卡星和氟喹诺酮类敏感性随时间变化，强调反复呼吸道培养和药敏指导治疗的重要性。阿奇霉素每周三次方案符合抗炎和免疫调节作用。间歇性吸入妥布霉素28天周期有随机临床证据和CF指南支持。人脱氧核糖核酸酶α和结构化气道廓清的引入与CF肺病生理学一致。营养管理是CF护理的重要组成部分。从诊断角度看，本病例说明支气管扩张是表型而非病因诊断，既往感染包括TB不应关闭诊断路径。CFTR调节剂疗法可改善合格患者的肺功能并减少肺部加重，分子分析确认该患者纯合F508del，更早识别本可促成更早的基因型匹配调节剂治疗评估，但记录未显示实际启动CFTR调节剂或后续反应。
研究结论翻译
本病例说明在具有重大既往感染的儿童或青少年中，为支气管扩张指定单一确定性病因的风险。肺结核于2021年7月获微生物学确诊，但持续性支气管扩张、临床记录的革兰阴性菌呼吸道感染、反复铜绿假单胞菌分离、杵状指及持续异常证明重新进行病因学调查是合理的。约五年后，汗氯浓度114 mmol/L支持囊性纤维化诊断，CFTR分析随后确认纯合c.1521_1523delCTT（p.Phe508del；F508del）。关键临床信息是既往肺结核不排除囊性纤维化。当支气管扩张和反复呼吸道疾病持续存在时，尤其反复分离铜绿假单胞菌时，应重新进行病因学评估。更早识别可促成更早的气道廓清治疗、吸入抗微生物治疗、营养干预、协调性专科护理及基因型匹配的CFTR调节剂治疗评估。在该患者中，更早启动调节剂的任何获益仍是潜在机会而非观察到的结局。
