慢性职业应激与免疫-炎症失调：机制、临床后果、生物标志物及职业医学启示

《Diagnostics》：Chronic Occupational Stress and Immune–Inflammatory Dysregulation: Mechanisms, Clinical Consequences, Biomarkers and Implications for Occupational Medicine

　　

慢性职业应激与不良心血管、代谢及心理健康结局相关，但将工作场所暴露与免疫-炎症失调联系起来的生物学证据在直接性和临床相关性方面存在差异。本叙述性综述将直接在职业人群中证实的研究发现与从一般心理应激、实验及临床前模型中推论的机制区分开来，并评估候选生物标志物在职业健康中的潜在效用。前瞻性职业证据支持不良心理社会工作条件与炎症活动之间存在微弱且异质的关联，其中白细胞介素-6（IL-6）的报告信号最为明确。机制性研究提示下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调、交感信号改变、糖皮质激素敏感性降低、NF-κB相关转录、细胞因子反应、免疫细胞改变、氧化应激及应激反应性基因调控的参与；然而，这些证据大多来源于非职业模型，主要支持生物学合理性。职业流行病学证据在心血管及部分代谢结局方面最为有力，而抑郁症状与心理困扰的关联虽反复出现，但仍受限于因果推断方面的顾虑。将职业应激与自身免疫及骨骼结局直接联系起来的证据相对间接。C反应蛋白（CRP）、IL-6、唾液皮质醇及毛发皮质醇仍属于研究导向的指标，因为尚无任何一项显示出足够的职业应激特异性、经过验证的诊断准确性、临床可操作的阈值，或超越既有心理社会及临床评估的增量预测价值。因此，目前不支持基于生物标志物的常规诊断或监测。未来研究应优先关注职业暴露与生物标志物的重复评估、时间上恰当的中介分析、独立重复验证及外部效度检验，然后生物监测才能为常规职业健康实践提供参考。

¹ 慢性职业应激作为公共卫生问题的流行程度

心理社会工作应激是一个重要的职业与公共卫生问题，因为长期暴露于不良心理社会工作条件与心血管、代谢、心理及免疫相关结局风险增加相关。职业心理社会应激涵盖多种不同暴露，包括高工作要求、低工作控制、工作紧张、付出-回报失衡、工作不满意、倦怠、组织裁减及其他不利工作环境特征。职业应激的流行率无法以单一全球百分比可靠呈现，因为不同研究采用不同的应激定义、不同的心理测量工具、不同的暴露阈值及显著不同的职业人群。欧洲人群层面估计支持心理社会职业暴露的公共卫生负担，其将工作紧张、付出-回报失衡、工作不安全感、长工时及工作场所欺凌与冠心病、卒中、心房颤动、外周动脉疾病及抑郁的实质性负担联系起来。在对28个欧洲国家的分析中，心理社会职业暴露估计在2015年导致男性173,629残疾调整生命年（DALYs）及女性39,238 DALYs归因于冠心病；同一暴露对抑郁的估计负担更高，男性达528,549 DALYs，女性达344,151 DALYs。前瞻性流行病学证据亦表明工作场所应激与随后的心血管疾病相关，而非仅与主观心理困扰相关。一项纳入欧洲、美国和日本27项队列研究、超过600,000名参与者的综述发现，工作紧张和长工时与冠心病和卒中风险中度升高相关，暴露工人超额心血管风险约为10%至40%。同一综述还确定了工作相关应激与2型糖尿病之间的关联，而常见癌症或慢性阻塞性肺疾病未显示类似关联，提示一定程度的疾病特异性。慢性心理应激可通过神经内分泌通路与免疫细胞之间的相互作用影响免疫功能。职业心理社会应激与多种免疫参数改变相关，包括自然杀伤（NK）细胞活性降低、NK细胞和T细胞亚群改变、CD4⁺/CD8⁺比值改变及炎症标志物增加。低度全身炎症具有临床相关性，因其与心血管疾病、糖尿病、抑郁及其他慢性疾病风险增加相关。纵向职业研究因此探讨了C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症生物标志物作为不良心理社会工作条件与慢性疾病之间可能的生物学中介。在魁北克工作与健康前瞻性研究中，使用需求-控制-支持模型和付出-回报失衡模型评估心理社会职业暴露，CRP和IL-6采用标准化方案测量。在男性中，暴露于等张力紧张与高炎症指数患病率升高相关，患病率比为1.42（95%置信区间1.06至1.90）；在65岁以下男性中，相应患病率比达2.00（95%置信区间1.37至2.92）。在部分暴露于付出-回报失衡、低职业回报或中度工作社会支持的组别中也观察到与炎症生物标志物的关联。研究人员总结认为工作场所心理社会应激源可能导致低度炎症，同时强调需要进一步研究以确认这些关系并阐明性别差异。心理应激还与代谢综合征相关；一项系统综述和荟萃分析报告，高心理应激成人代谢综合征的校正比值比低应激组高45%，合并比值比为1.45（95%置信区间1.21至1.74）。按应激来源分层分析时，职业应激与代谢综合征的关联最强，比值比为1.69（95%置信区间1.18至2.42）。然而，职业应激分析主要基于横断面证据，作者明确指出纵向研究缺乏是重要局限性。机制上，慢性应激可能通过改变的神经内分泌调节（包括糖皮质激素敏感性降低和前炎症转录活性增加）促进持续性炎症。总体而言，现有证据支持一个生物学框架，即长期心理社会职业应激可改变神经内分泌-免疫调节、改变免疫细胞功能、损害糖皮质激素对炎症的控制并促进持续性炎症信号传导。既往综述已检验了心理社会工作应激与免疫功能、炎症生物标志物、心血管风险及若干神经内分泌标志物的关系，但这些证据基础包含显著不同的暴露背景和研究设计。一个核心未解决问题因此不是心理应激原则上能否影响免疫和神经内分泌生物学，而是哪些机制已在职业人群中直接得到证实，以及任何由此产生的生物学测量是否能提供超出既有心理社会和常规临床评估的临床有用信息。生物学合理性、职业证据与临床有效性之间的区分与本次综述的诊断和监测视角尤为相关。本综述旨在评估将慢性职业应激与神经内分泌及免疫-炎症失调联系起来的证据的直接性和临床相关性。证据区分如下：（i）直接在职业人群中证实的研究发现；（ii）源自非职业人类心理应激模型的机制性发现；（iii）支持生物学合理性的临床前或实验证据。在此框架内，综述评估心血管、代谢、免疫介导及心理健康结局，并依据候选生物标志物在暴露识别、临床诊断、风险预测和纵向监测中的潜在用途对其批判性审查。特别关注在生物测量能够纳入常规职业健康决策之前仍需要的证据。

² 文献检索与综述过程的方法

^2.1 文献检索与证据综合

本叙述性综述通过结构化文献检索开展，聚焦于慢性工作相关应激的神经内分泌、免疫学、炎症、职业及临床后果。文献检索使用PubMed，重点是与心理神经免疫学和职业医学相关的同行评审出版物。未设置较低发表日期限制，检索覆盖从数据库建库至2026年9月11日的记录。仅考虑可获取的同行评审出版物。由于本文为叙述性而非系统性综述，研究识别和选择未按照基于PRISMA的系统综述方案进行。检索策略依据综述涵盖的主要概念领域组织。检索词单独及组合使用，包括：“职业应激”“工作应激”“工作紧张”“心理社会应激”“慢性应激”“工作场所应激”“付出-回报失衡”“工作需求-控制”“倦怠”“工作场所欺凌”“群体欺凌”“轮班工作”“夜班工作”“HPA轴”“皮质醇”“糖皮质激素抵抗”“交感神经系统”“儿茶酚胺”“去甲肾上腺素”“炎症”“NF-kappa B”“IL-6”“TNF-alpha”“IL-1 beta”“C反应蛋白”“免疫细胞”“自然杀伤细胞”“T淋巴细胞”“单核细胞”“氧化应激”“炎性衰老”“DNA甲基化”“表观遗传学”“逆境保守转录反应”“心血管疾病”“动脉粥样硬化”“代谢综合征”“胰岛素抵抗”“2型糖尿病”“自身免疫病”“抑郁”“焦虑”“炎症生物标志物”“唾液皮质醇”“毛发皮质醇”“职业健康监测”“正念”及“体育锻炼”。一个具有代表性的可执行PubMed检索策略为：（（“occupational stress”[Title/Abstract] OR “work stress”[Title/Abstract] OR “job strain”[Title/Abstract] OR “workplace stress”[Title/Abstract] OR “psychosocial work stress”[Title/Abstract] OR “effort-reward imbalance”[Title/Abstract]） AND（inflamm*[Title/Abstract] OR cytokine*[Title/Abstract] OR “C-reactive protein”[Title/Abstract] OR CRP[Title/Abstract] OR “interleukin-6”[Title/Abstract] OR “IL-6”[Title/Abstract] OR “TNF-alpha”[Title/Abstract] OR “IL-1 beta”[Title/Abstract] OR cortisol[Title/Abstract] OR “HPA axis”[Title/Abstract] OR “glucocorticoid resistance”[Title/Abstract] OR immun*[Title/Abstract]））。额外的针对性检索将职业应激术语与综述涉及的个别暴露、机制、生物标志物和临床结局相结合。随着手稿撰写过程中确定特定机制和临床结局，检索被迭代优化。通过检查相关系统综述、荟萃分析、纵向队列研究和机制性研究的参考文献列表及相关文章识别额外出版物。在评估职业应激与健康结局关联的整体强度和一致性时，优先考虑系统综述和荟萃分析。对于心血管、代谢和精神科结局，优先使用大型前瞻性队列研究和个体参与者数据荟萃分析，因为这些设计在时间关系方面提供比横断面研究更强的证据。在讨论特定生物学机制（包括糖皮质激素抵抗、炎症细胞因子反应、NF-κB相关转录活性、免疫细胞功能、皮质醇动力学及应激相关基因表达模式）时，优先考虑原始人类研究。当纵向证据有限或提供关于特定职业人群（包括医疗保健工作者、执法人员、轮班工人及其他高需求职业）的相关信息时，纳入横断面职业研究。横断面研究的结果被解释为关联，而非因果性证据。当实验和机制性心理应激研究为尚未在职业人群中充分表征的通路提供生物学相关证据时，纳入这些研究。在此类情况下，从一般慢性应激模型获得的证据与在工人中直接证实的证据区分开来，非职业环境中识别的机制不被假定为代表职业特异性效应。关注评估成熟职业应激模型（包括工作需求-控制模型和付出-回报失衡模型）的研究，以及评估特定心理社会暴露（如工作不安全感、长工时、夜班和轮班工作、工作场所欺凌和职业倦怠）的研究。对于候选生物标志物的评估，审查了C反应蛋白、IL-6、其他炎症介质、唾液皮质醇和毛发皮质醇的研究，特别关注生物学特异性、时间变异性、采样方法、混杂因素及在职业人群中应用的证据。将仅作为研究结局评估生物标志物的研究与探讨其在职业健康监测中潜在应用的研究区分开来。当干预研究提供关于心理或生物学应激相关结局变化的证据时，考虑这些研究。由于干预证据不是本综述的主要焦点，这些研究主要被解释为与生物标志物响应性及对职业健康监测的潜在意义相关。综述中仅保留可追溯到可识别同行评审出版物的科学声明。参考文献信息和科学声明在纳入手稿前均对照原始同行评审出版物进行核实。特别注意避免将特定职业、生物标志物或应激模型的发现外推到一般职业应激。由于职业应激定义、暴露评估工具、研究人群、生物采样程序、生物标志物检测、随访周期及报告的临床结局存在显著异质性，证据以叙述方式综合。未进行定量荟萃分析。证据解释遵循分层方法，荟萃分析、系统综述、前瞻性队列研究、随机或对照干预研究及机制性人类研究通常比孤立的横断面研究赋予更大权重。然而，在评估个别发现时考虑研究设计、样本量、方法学局限性、人群特征及与更广泛文献的一致性。综述特别区分生物学合理性与已确立的临床或职业健康效用。因此，受实验或观察研究支持的生物标志物和机制不被视为经过验证的诊断或筛查工具，除非有足够的职业证据。这一区分对糖皮质激素抵抗、炎症细胞因子、表观遗传改变、逆境保守转录反应及毛发皮质醇尤为重要，这些机制的当前相关性超过其在常规职业医学中的验证应用。最终综合围绕职业心理社会暴露、神经内分泌应激反应、免疫-炎症失调、临床后果、候选生物标志物及预防策略之间的顺序关系组织。选择此方法是为了整合免疫学和职业医学的证据，同时保持机制性发现、流行病学关联和潜在临床应用之间的明确区分。

^2.2 证据解释框架

为提升异质性证据解释的透明度，本综述纳入的研究根据方法学质量和职业暴露直接性进行考量。评估工作场所应激源与生物学或临床结局关联时，前瞻性或纵向职业研究证据权重最大。横断面职业研究被视为支持性证据，但不足以进行因果推断。职业环境之外的人类慢性心理应激研究主要用于阐明生物学机制，而动物和实验模型被视为间接机制性证据。这些类别不等同，机制合理性不被假定为表明职业特异性或临床有效性。还特别关注样本量、暴露定义方式、生物标志物测量方法、混杂变量校正、事件顺序、偏倚风险及不同独立队列间的一致性等因素。当多个报告源自同一队列时，这些报告被解释为相关分析而非独立重复。在整个综合过程中，主要发现因此被描述为直接职业证据、间接人类机制性证据或临床前/机制性证据。关于生物标志物和临床应用的结论不仅基于研究设计，还基于直接性、方法学局限性、一致性及临床有效性证据。睡眠、肥胖、吸烟、体力活动和代谢异常等变量根据原始研究中分配的角色被解释为潜在混杂因素、中介因素或平行通路；这些角色不被假定为可互换。

^2.3 生成式人工智能的使用

ChatGPT（GPT-5.5，OpenAI）在手稿准备期间被用作辅助工具，以支持综述的组织、各节结构的构建、文献的综合与呈现及语言润色。该工具未被用作科学证据的自主来源。参考文献和科学声明由作者使用原始出版物独立审查和核实。生成式人工智能（Claude Sonnet 5，Anthropic）在手稿准备期间被用于协助（i）在背景研究阶段综合和组织相关文献，（ii）编辑和润色手稿语言，及（iii）根据期刊引用格式核实和格式化参考文献。所有AI辅助文本均经作者严格审查和编辑，作者对稿件的科学内容和结论承担全部责任。

³ 慢性应激中的神经内分泌-免疫轴

^3.1 下丘脑-垂体-肾上腺轴与皮质醇

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是心理应激生理反应中激活的主要神经内分泌系统之一。应激相关的HPA轴激活导致糖皮质激素（人类主要为皮质醇）分泌增加，进而影响代谢、心血管、神经和免疫功能。在下丘脑水平，应激刺激促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）释放，促进垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）。ACTH随后刺激肾上腺皮质产生并释放皮质醇进入循环。循环皮质醇通过抑制CRH和ACTH的进一步产生参与HPA轴的负反馈调节，从而限制应激反应的过度激活。皮质醇分泌通常具有昼夜和脉冲模式，这些时间动态的保持有助于生理性免疫调节和全身稳态。糖皮质激素主要通过糖皮质激素受体（GR）发挥细胞效应，GR是一种在广泛组织和免疫细胞中表达的配体依赖性转录因子。糖皮质激素与GR结合改变大量参与代谢、细胞稳态、免疫和炎症的基因的转录。糖皮质激素反应性基因包括众多参与免疫和炎症反应的基因。糖皮质激素信号传导的主要生理效应之一是抑制过度炎症活动。激活的糖皮质激素受体抑制包括NF-κB信号传导在内的炎症转录通路，从而减少若干前炎症基因的转录。通过这些机制，皮质醇可抑制包括IL-1β、IL-6和TNF-α在内的前炎症细胞因子的产生。皮质醇还通过限制淋巴细胞增殖和减少白细胞向炎症组织迁移来调节适应性免疫。HPA轴和免疫系统是双向沟通的，而非作为独立系统运作。前炎症细胞因子可刺激HPA轴的组成部分，而下游产生的糖皮质激素提供抑制炎症反应的负反馈。这种相互调节在急性应激期间尤为重要，此时炎症和神经内分泌反应的暂时激活后可恢复稳态。然而，在慢性应激条件下，长期或反复的HPA轴激活可导致皮质醇信号传导失调，而非皮质醇浓度的简单持续升高。慢性应激因此可能与皮质醇分泌模式改变、HPA轴反馈受损及细胞对糖皮质激素的反应性降低相关。这些改变很重要，因为循环皮质醇水平本身可能无法准确反映糖皮质激素信号在免疫细胞内的生物学效能。

^3.2 交感神经系统与儿茶酚胺

交感神经系统（SNS）是将心理应激与免疫调节联系起来的第二条主要通路。应激增加交感活性和去甲肾上腺素能信号传导，导致去甲肾上腺素从交感神经末梢和儿茶酚胺从肾上腺髓质释放。肾上腺素和去甲肾上腺素可在全身和局部调节免疫功能。交感神经纤维支配初级和次级淋巴组织，提供了神经信号影响免疫细胞行为的直接解剖途径。免疫细胞表达肾上腺素能受体，使其能够直接对交感激活期间释放的儿茶酚胺作出反应。β2-肾上腺素能受体在调节免疫细胞对儿茶酚胺的反应中尤为重要。肾上腺素能信号传导可影响白细胞迁移、分化、增殖、抗体产生和细胞因子分泌，但效应的方向和幅度取决于免疫细胞群体、受体亚型、配体浓度和炎症背景。去甲肾上腺素信号传导和糖皮质激素信号传导可对炎症转录通路产生相反的调节作用。去甲肾上腺素能信号可增加NF-κB的转录活性，而糖皮质激素受体信号通过多种分子机制抑制NF-κB活性。在生理条件下，这些通路之间的平衡有助于应激期间炎症反应的协调调节。慢性心理应激可通过持续性去甲肾上腺素能信号传导和糖皮质激素信号抗炎效能的同时降低来扰乱这一平衡。一项纳入小鼠、非人类灵长类动物和人类研究的系统综述发现，慢性应激与β-肾上腺素能信号改变及外周前炎症生物标志物增加一致相关。同一系统综述纳入了15项小鼠研究、7项非人类灵长类研究和19项人类研究，评估慢性应激期间的糖皮质激素受体和β-肾上腺素能受体信号。在这些研究中，慢性应激与细胞糖皮质激素敏感性降低、细胞内β-肾上腺素能信号改变及外周血前炎症生物标志物增加相关。该综述中的证据还提示应激相关的糖皮质激素和肾上腺素能信号改变可能对髓系祖细胞尤其相关。应激相关神经内分泌信号可能促进释放对糖皮质激素介导抑制固有敏感性较低且对儿茶酚胺反应性改变的髓系细胞。交感活性与炎症之间的关系尽管如此仍复杂，不能统一描述为促炎。实验和临床证据表明，交感影响可根据疾病阶段、受体亚型、解剖分区和炎症暴露持续时间而不同。在慢性炎症疾病模型中，交感效应在早期阶段可能主要以促炎为主，但可能在疾病发生后获得抗炎特征。这种背景依赖性效应在将儿茶酚胺解释为职业应激的生物标志物或介质时很重要，因为交感活性增加并非在每个组织或个体中转化为相同的免疫反应。

^3.3 糖皮质激素抵抗作为持续性炎症的机制

解释慢性应激相关炎症的核心机制之一是糖皮质激素抵抗，也称糖皮质激素敏感性降低。糖皮质激素抵抗指尽管存在内源性或药理学糖皮质激素，但对糖皮质激素信号传导的生物学反应降低。将这一机制的证据基础与职业特异性证据区分开来很重要。应激诱导糖皮质激素抵抗的大多数直接实验证据来自一般心理应激范式、人类病毒攻击研究和动物模型，而非纵向职业队列。这些发现因此确立了生物学合理性，但不应被解释为工作场所应激特异性导致糖皮质激素抵抗的直接证明。在慢性心理应激背景下，这一概念尤其相关，因为即使在皮质醇产生保持或增加时，持续性炎症仍可发生。提出的机制涉及免疫细胞对内源性糖皮质激素抗炎作用反应性降低。当糖皮质激素敏感性降低时，皮质醇在终止炎症反应和抑制炎症介质产生方面效果降低。这一机制在Cohen及其同事进行的两项人类病毒攻击研究中得到评估。在第一项研究中，276名健康成人评估了应激性生活事件、糖皮质激素受体抵抗及随后对实验诱导上呼吸道感染的易感性。更大程度的长期应激事件暴露与更大程度的糖皮质激素受体抵抗相关。糖皮质激素受体抵抗随后与病毒感染后发生感冒的风险增加相关。在第二项研究中，糖皮质激素受体抵抗预测感染鼻病毒后局部前炎症细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α产生的增加。这些发现支持一个模型，即慢性应激部分通过损害糖皮质激素调节炎症反应的能力增加疾病易感性。跨物种的慢性心理应激证据进一步支持长期应激暴露与糖皮质激素受体敏感性降低之间的关联。一项系统综述发现，在动物和人类研究中，慢性应激与细胞糖皮质激素受体敏感性下调可靠相关。糖皮质激素敏感性降低伴随外周炎症生物标志物增加，提供进一步证据表明受体水平改变可能比单独皮质醇浓度更具信息性。多种分子过程可能促成获得性糖皮质激素抵抗。这些机制包括糖皮质激素受体表达或功能改变、受体相关信号通路改变、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路过度激活以及转录或表观遗传调节改变。氧化性和硝化应激也可通过涉及组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）活性和表达降低的机制损害糖皮质激素抗炎活性。过度MAPK激活可干扰GR介导的信号传导并降低糖皮质激素的抗炎效能。重要的是，慢性炎症本身可促进糖皮质激素抵抗，产生炎症与糖皮质激素信号受损之间自我强化循环的可能性。前炎症细胞因子也可影响HPA轴活性并干扰其正常负反馈机制，进一步将免疫激活与神经内分泌失调联系起来。慢性应激因此可能产生一个前馈过程，其中神经内分泌激活促进炎症信号传导，炎症改变HPA轴调节和糖皮质激素敏感性，而糖皮质激素敏感性降低进一步限制对炎症的控制。因此，慢性应激可产生促炎肾上腺素能信号传导与受损糖皮质激素介导炎症控制之间的失衡，有利于持续性低度炎症。这一机制不应被解释为简单的慢性高皮质醇血症，因为受体敏感性和皮质醇节律改变可能比绝对循环皮质醇浓度更相关。这种神经内分泌-免疫失调为检查下游炎症通路（特别是NF-κB激活、细胞因子产生、免疫细胞重塑、氧化应激、炎性衰老和应激相关转录改变）提供了机制基础。总体而言，糖皮质激素抵抗作为应激相关机制的生物学证据强，但相对于职业暴露仍 largely 间接，因为最详细的机制性研究来自一般心理应激和实验模型，而非前瞻性工人队列。

⁴ 将应激与炎症联系起来的免疫机制

^4.1 NF-κB激活与前炎症细胞因子产生

NF-κB是将慢性心理应激与炎症基因表达联系起来的主要转录通路。人类慢性应激研究证明NF-κB相关转录活性增加（包括循环单核细胞中），同时糖皮质激素反应性转录减少。这些发现补充了第3.3节描述的糖皮质激素抵抗机制，并支持长期应激暴露期间向促炎基因调节的转变。实验性人类证据也证明心理应激可诱导循环炎症介质的可测量变化。一项系统综述和荟萃分析发现，急性心理应激后循环IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-10显著增加。合并标准化效应量分别为IL-1β d=0.66，IL-6 d=0.35，TNF-α d=0.28，IL-10 d=0.69。炎症反应表现出细胞因子特异性时间动态，IL-6在应激暴露后约40至120分钟增加，并在约90分钟达到最大合并效应。IL-1β增加较早，而TNF-α的显著增加主要在应激后31至50分钟观察到。相比之下，该荟萃分析中急性心理应激未产生循环CRP的显著合并增加。这一区分很重要，因为CRP主要由肝细胞响应上游炎症介质（特别是IL-6）合成，因此具有与快速反应细胞因子不同的动力学。更早的荟萃分析证据同样证明实验室心理应激后循环IL-6和IL-1β显著增加。在职业环境中，证据不如受控急性应激实验获得的证据一致。一项56项研究的系统综述得出结论，心理社会工作应激与可测量的免疫改变相关（包括炎症标志物增加），但也强调方法学异质性显著且证据不足以建立明确因果关联。因此，IL-6、TNF-α、IL-1β和CRP不应被解释为职业应激的可互换指标，因为它们的浓度、动力学、生物学功能和对应激暴露的反应性不同。

^4.2 免疫细胞功能的变化

心理应激的影响超出循环细胞因子浓度，包括先天性和适应性免疫细胞分布和功能活性的变化。职业研究报告了应激相关的自然杀伤（NK）细胞、T淋巴细胞、淋巴细胞亚群及其他免疫参数的改变。在一项关于心理社会工作应激与免疫的系统综述中，包括高工作要求、低工作控制、工作紧张、工作不满意、付出-回报失衡、过度投入、倦怠、失业、组织裁减和经济衰退在内的职业暴露与免疫参数的可测量变化相关。报告的改变包括NK细胞活性降低、NK细胞和T细胞亚群改变、CD4⁺/CD8⁺比值改变及炎症标志物增加。然而，作者得出结论，在建立心理社会工作应激与免疫功能障碍之间的因果关系之前，需要额外的前瞻性研究。一项专门关注医疗保健专业人员的系统综述也发现，感知职业应激与生物学参数之间的总体关系在不同研究中不一致。在该文献中，涉及NK细胞和淋巴细胞亚群的关联证据相对一致。然而，该综述仅16项研究符合纳入标准，且方法学异质性显著限制了结论的强度。更近期的证据继续支持心理应激对NK细胞生物学的影响。一项2025年综合综述得出结论，心理应激源对所检文献中的NK细胞活性普遍有负面影响，长期应激产生更大的NK细胞数量和功能降低。应激相关NK细胞功能障碍的潜在机制包括含穿孔素和颗粒酶的分泌溶酶体释放减少、NK细胞免疫突触形成受损、激活受体表达改变及细胞内信号传导改变。应激相关免疫改变的大小和方向取决于应激源的特征（包括类型、强度和持续时间），这限制了急性实验室应激与慢性职业暴露之间的简单比较。单核细胞代表了慢性心理社会应激与炎症之间的另一个重要细胞联系，因为它们是先天炎症信号传导和细胞因子产生的主要贡献者。人类慢性应激研究已证明循环单核细胞内有利于炎症基因表达程序的转录改变。这些发现表明慢性应激可在多个层面改变免疫，包括免疫细胞分布、细胞毒活性、受体敏感性和转录程序。

^4.3 炎性衰老与相关氧化应激

炎性衰老被定义为衰老过程中发展的慢性低度炎症状态，与多种年龄相关疾病易感性增加相关。炎性衰老与心血管疾病、糖尿病、类风湿关节炎、癌症、慢性阻塞性肺疾病和神经退行性疾病相关。氧化应激与炎性衰老密切相关。当活性氧（ROS）产生超过细胞抗氧化能力时，ROS可氧化并损伤细胞蛋白质、脂质和核酸。过量ROS产生还可促进炎症信号传导并激活细胞死亡通路。炎症本身可促进额外ROS产生，在氧化损伤和炎症活性之间形成相互相互作用。线粒体功能障碍是这种相互作用的一个潜在贡献者，因为线粒体是活性氧的重要细胞来源和靶标。氧化损伤因此可损害线粒体功能，而功能失调的线粒体可进一步促进氧化和炎症信号传导。慢性心理应激与炎性衰老之间的关系需要谨慎解释，因为炎性衰老主要是一种与衰老相关的生物学表型，而非职业应激的特异性生物标志物。然而，慢性应激和炎性衰老共享若干生物学特征，包括持续性低度炎症信号、免疫调节改变、氧化应激及参与细胞衰老的通路。对职业医学而言，相关假设因此是重复心理社会应激可能与衰老相关炎症过程相互作用，而非工作场所应激单独产生炎性衰老。这一区分在老龄化劳动力中尤其相关，职业心理社会暴露与年龄相关的免疫调节变化及心血管和代谢疾病基线风险增加并存。

^4.4 表观遗传调控与应激诱导的基因表达

关于应激相关表观遗传调控的证据主要来自一般心理社会逆境和慢性心理应激研究，而非专门针对职业队列。下文总结的机制因此应被解释为与职业应激相关的生物学合理通路，而非已确定的职业特异性表观遗传特征。慢性心理社会逆境可通过基因调控变化在生物学上嵌入，而无需改变潜在DNA序列。潜在机制包括转录因子活性改变、染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控变化。DNA甲基化涉及将甲基基团添加到DNA上，最常见于CpG二核苷酸内的胞嘧啶残基，并可根据基因组背景影响转录调控。应激相关表观遗传改变已在参与HPA轴调节、糖皮质激素信号传导、免疫功能和炎症反应的基因中研究。将工作相关应激与DNA甲基化联系起来的证据仍然有限且方法学异质。审查日常应激、工作应激、倦怠和表观遗传调控的综述已识别涉及若干候选通路的关联，但职业文献仍然相对较小且主要为观察性。一项关于应激、倦怠和抑郁中DNA甲基化的系统综述仅识别了少数专门检查工作应激或倦怠的研究，强调需要纵向职业研究。更近期的职业证据也在临床选择的工人中报告了NR3C1甲基化相关关联，尽管横断面设计不允许因果或诊断解释。因此，目前没有任何DNA甲基化模式可被视为经过验证的或职业应激特异性的生物标志物。将慢性职业应激与长期疾病联系起来的主要神经内分泌和免疫-炎症机制总结于图1。图1显示了从心理社会职业暴露向神经内分泌和自主激活，随后抗炎调节受损和免疫-炎症失调发展的路径。慢性激活这些通路可能增加促炎转录、细胞因子产生、氧化应激和免疫细胞改变，从而促进不良临床结局。所示关系代表由不同强度证据支持的生物学合理通路，不应被解释为确定性因果序列。HPA，下丘脑-垂体-肾上腺；CRH，促肾上腺皮质激素释放激素；ACTH，促肾上腺皮质激素；SNS，交感神经系统；ERI，付出-回报失衡；NE，去甲肾上腺素；Epi，肾上腺素；NF-κB，核因子κB；IL，白细胞介素；TNF-α，肿瘤坏死因子α；CRP，C反应蛋白；miRNA，微RNA。向上（↑）箭头分别表示生物学活性或表达增加。

^4.5 逆境保守转录反应（CTRA）

理解慢性心理社会逆境分子效应的一个特别相关框架是逆境保守转录反应（CTRA）。大多数CTRA证据来自社会逆境、孤立、照护及其他非职业心理社会暴露的研究；职业证据仍然相对有限。CTRA的特征是促炎基因表达增加，同时参与I型干扰素抗病毒反应和抗体相关免疫功能的基因表达减少。该转录谱已被作为慢性社会逆境和威胁相关心理状态的分子关联进行研究。在一项社区老年人纵向研究中，感知社会孤立与外周血CTRA基因表达的关系被检验。CTRA框架与应激免疫学相关，因为它提供了一个将心理社会条件与炎症基因表达增强和选定抗病毒免疫程序减弱同时联系起来的转录模型。一项研究招募了114名就业日本男性，报告了性格乐观与CTRA基因表达之间的负相关。然而，职业应激不是所研究的暴露。从就业人群招募因此并不确立职业应激效应，该研究应被解释为工人中心理社会特征与CTRA表达相关的证据，而非工作应激诱导转录改变的直接证据。CTRA仍应被解释为研究框架而非已确立的职业应激临床生物标志物。逆境与CTRA之间的关联并非在所有人群中普遍观察到。例如，一项259名参与者的纵向分析检查儿童期逆境，未发现所评估逆境变量与CTRA基因表达之间存在统计学显著关联。这一阴性发现表明心理社会逆境与CTRA表达之间的关系是背景依赖的，不应假定在每种形式的慢性应激暴露后都发生。当前证据因此支持一个多层面模型，即慢性应激可通过改变的神经内分泌信号传导、糖皮质激素敏感性降低、炎症转录因子活性、白细胞功能改变、氧化过程及应激反应性基因表达模式影响炎症。这些机制之间的证据强度差异显著，应激相关细胞因子反应具有特别强的实验支持，免疫细胞功能改变有大量观察证据，而表观遗传特征和CTRA仍主要属于研究层面方法，而非职业健康监测的验证工具。支持免疫-炎症机制的证据在直接性上异质：循环炎症标志物和选定免疫细胞结局有职业数据，而详细的转录、表观遗传和CTRA机制仍主要受非职业人类或实验研究支持。

⁵ 职业风险因素与应激模型

^5.1 工作需求-控制模型

工作需求-控制模型最初由Robert Karasek提出，是评估工作心理社会应激最广泛使用的理论框架之一。该模型提出心理紧张主要由心理工作需求与工人可获得的决策自由度或控制之间的相互作用决定。心理工作需求指工作量、时间压力、工作强度和冲突需求等特征，而决策自由度反映工人影响任务完成方式和时间以及使用专业技能的能力。高心理需求与低决策自由度的组合通常被定义为“工作紧张”。工作内容问卷（JCQ）及相关工具常被用于流行病学研究中操作化需求-控制模型。一项系统综述识别了496项使用工作需求-控制框架的观察性研究，并证明高工作紧张的定义和测量方式存在显著异质性。这种方法学变异性很重要，因为工具和暴露定义的差异可能使职业研究之间的直接比较复杂化。需求-控制框架已被广泛用于检查不良心理社会工作条件与心血管、心理及其他健康结局之间的关系。工作紧张也被纳入检查心理社会职业应激相关心血管疾病风险的大型前瞻性研究。从大型职业队列综合的证据表明，与无工作紧张相比，工作紧张与冠心病风险适度增加相关。该模型后来通过纳入工作场所社会支持进行扩展，形成需求-控制-支持模型。高需求、低控制和低社会支持的组合通常被称为“等张力紧张”，被认为是一种特别不利的心理社会工作配置。在魁北克工作与健康前瞻性研究中，等张力紧张与男性高炎症指数患病率升高相关。在该研究中，等张力紧张与高炎症指数的患病率比为1.42（95% CI 1.06至1.90）；在65岁以下男性中，相应患病率比为2.00（95% CI 1.37至2.92）。这些发现提供了职业证据，表明心理社会工作组织（特别是高需求、有限控制和不足社会支持的组合）可能与低度全身炎症相关。

^5.2 付出-回报失衡模型

由Johannes Siegrist开发的付出-回报失衡（ERI）模型代表了表征工作心理社会应激的互补框架。该模型基于社会互惠原则，提出当高职业付出未得到足够回报时，工作变得特别有压力。ERI框架中的职业回报包括经济补偿、尊重或认可、职业机会和就业安全。高付出与低回报之间的持续失衡被认为是一种能够引发持续心理生物学反应的应激条件。ERI模型还包含“过度投入”，这是一种以过度工作相关追求和难以从职业需求中心理脱离为特征的内在动机模式。过度投入可通过即使在回报不足时仍维持高职业投资来增加不利付出-回报失衡的脆弱性。一项ERI研究系统综述识别了付出-回报失衡与广泛不良健康结局之间的关联。该综述中审查的最强前瞻性证据涉及心血管疾病和抑郁障碍。ERI还与自评健康差、功能降低、倦怠及若干生理结局的测量相关。一项2026年对ERI研究三十年的批判性评估得出结论，大量前瞻性流行病学证据支持付出-回报失衡与健康风险增加之间的关联。ERI模型还已在可能连接职业应激与慢性疾病的生物学标志物方面进行研究。基于ERI模型的研究检查了皮质醇、炎症生物标志物、免疫参数、血压、心率变异性、血脂谱、止血标志物和代谢异常。心率变异性改变、血脂异常和代谢综合征的证据相对一致，而皮质醇、免疫参数和炎症生物标志物的发现更为异质。需求-控制和ERI模型因此捕捉了职业应激的不同但互补的维度，前者强调工作负荷和自主性，后者关注职业付出与获得回报之间的互惠性。

^5.3 职业倦怠作为独特的职业表型

倦怠与慢性职业应激密切相关，但不应被用作应激本身的同义词。在ICD-11中，世界卫生组织将倦怠归类为一种职业现象而非医学状况。ICD-11将倦怠概念化为慢性工作场所应激未能成功管理而产生的综合征。根据ICD-11，倦怠包含三个维度：能量耗竭或疲惫、与工作的心理距离增加或职业否定或愤世嫉俗，以及职业效能降低。WHO明确说明倦怠概念特指职业背景，不应应用于无关生活领域的经历。倦怠与工作相关环境因素和个体易感因素均相关。持续性倦怠与睡眠受损、生活质量降低、认知主诉及若干慢性疾病患病率或风险增加相关。倦怠文献中也报告了心血管和代谢异常，尽管不同结局的因果证据强度各异。倦怠因此与职业医学相关，作为长期未充分管理工作场所应激的特定表现，但其状态不同于正式分类的医学疾病。

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