糖尿病中的脑源性神经营养因子（BDNF）：认知恢复的有前景靶点

《iScience》：Brain-derived neurotrophic factor in diabetes: A promising target for cognitive restoration

　　

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）在神经元生长、成熟以及维持突触可塑性中发挥重要作用。BDNF水平失调显著增加神经及代谢性疾病风险。在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）中，长期高血糖、氧化损伤、慢性炎症与胰岛素敏感性受损等多种病理机制可驱动神经退行性过程并导致认知功能恶化。BDNF信号受损可引起突触传递障碍和神经元逐渐丢失，其中海马尤为易受累。越来越多证据表明，BDNF水平降低与糖尿病相关认知功能下降之间存在密切关联。来自人体临床试验和动物模型研究的发现均一致报告，糖尿病状态下脑组织和体循环中的BDNF浓度降低。旨在上调BDNF表达并调控其下游信号通路的治疗策略，在预防或减轻糖尿病相关认知缺陷方面具有相当大的前景。

本综述聚焦糖尿病中的脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF），系统梳理其在糖尿病相关认知障碍中的病理机制与治疗前景。BDNF对神经元成熟、突触可塑性和认知功能至关重要。在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）中，持续高血糖、氧化应激、慢性炎症和胰岛素抵抗等危险因素会导致海马等脑区BDNF信号受损，继而引起突触传递障碍和神经元丢失。现有的人群研究与动物实验显示，糖尿病状态下外周和脑内BDNF水平下降，并与认知功能呈正相关。然而，BDNF能否作为认知恢复的有效靶点，其受体TrkB下游信号如何参与病理过程，以及如何将基础发现转化为临床策略，仍存在证据空白。为此，研究人员通过系统综述临床前与临床证据，旨在阐明BDNF在糖尿病相关认知障碍中的作用机制和干预价值。该综述的意义在于将BDNF调控与认知修复策略相结合，为糖尿病认知障碍的防治提供理论依据。

研究人员开展的是系统综述工作，覆盖从分子机制到临床干预的多层面证据。临床前证据主要来自链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）诱导的糖尿病大鼠和小鼠模型、db/db小鼠、高脂饮食联合STZ模型以及胰岛素受体敲除模型等；临床数据来自T2DM患者、老年T2DM合并轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者、肥胖青少年和1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）患者等队列。关键技术方法包括BDNF、TrkB、CREB等分子的基因表达分析、免疫印迹、免疫组织化学、神经行为学测试、海马脑片电生理记录（长时程增强检测）、分子对接，以及若干干预性临床试验（如NCT05526131、NCT03670186、NCT05341388等）。

研究结果可归纳如下。

（一）BDNF的合成、储存与释放：BDNF先在粗面内质网合成前体前蛋白（preproBDNF），后加工为proBDNF。proBDNF可在高尔基体经furin切割为成熟BDNF（mBDNF），也可分泌后在胞外经基质金属蛋白酶/纤溶酶切割。mBDNF激活TrkB受体，增强长时程增强（long-term potentiation, LTP）和突触可塑性；proBDNF则优先结合p75受体，促进长时程抑制和退行性信号。神经活动通过Ca²⁺内流调节BDNF基因转录和释放。

（二）BDNF介导的神经发生：运动可快速且持续升高海马BDNF mRNA，BDNF/TrkB系统对成年海马神经发生至关重要；向成年大鼠海马直接给予BDNF可增加新生神经元和颗粒细胞。BDNF通过MAPK/ERK、PI3K和PLCγ通路促进神经细胞存活与突起生长。

（三）BDNF的细胞内信号通路：BDNF与TrkB结合后，激活PI3K/Akt/mTOR通路促进蛋白质合成和突触可塑性，激活MAPK/ERK通路调节CREB转录因子，激活PLCγ通路产生二酰甘油（DAG）和肌醇1,4,5-三磷酸（IP3），引起蛋白激酶C（PKC）活化和Ca²⁺信号，这些通路共同支持神经元存活、形态发生和突触连接。

（四）BDNF与糖尿病：BDNF通过保护胰岛β细胞、促进胰岛素敏感性和改善葡萄糖代谢发挥抗糖尿病作用。糖尿病状态下BDNF失调表现为循环BDNF减少：T2DM患者血浆BDNF显著低于非糖尿病者，且与空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA2-IR）、身体质量指数（BMI）和病程呈负相关。炎症状态下免疫细胞也可产生BDNF，血浆BDNF与C反应蛋白（CRP）等炎症标志物存在相关性。动物实验表明BDNF可降低肥胖糖尿病小鼠血糖。

（五）T2D相关认知障碍的危险因素：高血糖通过晚期糖基化终末产物（AGEs）、氧化应激和炎症损伤神经元；血管损伤导致脑灌注下降和缺血，并损害血脑屏障；低血糖可急性损害认知；高血压等合并症加重脑血管病变；脑胰岛素抵抗降低BDNF水平并损害LTP；肠道菌群失调通过肠-脑轴、氧化三甲胺（TMAO）和脂多糖（LPS）等促进系统性炎症，进而影响脑功能。

（六）治疗干预策略：生活方式干预（如地中海饮食、运动）通过抗炎、抗氧化和改善脑血管功能起效。远程数字健康技术（eHealth）提供计算机化认知评估与干预。药物方面，二甲双胍、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、褪黑素、芬戈莫德等被报道经上调BDNF、抑制NF-κB/JNK/STAT通路或调节自噬等机制改善糖尿病相关认知障碍。

（七）BDNF作为治疗靶点：BDNF对LTP和记忆至关重要，Val66Met多态性（rs6265）可影响BDNF分泌并损害海马功能。由于BDNF难以穿过血脑屏障且易降解，直接给药受限。研究人员提出选择性TrkB激动剂、基因治疗及纳米颗粒/外泌体递送系统，以增强BDNF-TrkB信号并恢复认知功能。

（八）临床数据和近期研究：临床研究表明，较高的血清BDNF水平与老年T2DM患者MCI风险降低相关；血浆BDNF与认知表现正相关，且抑郁患者BDNF水平降低。近期研究显示，牛蒡子苷元、生酮饮食、SGLT2抑制剂、semaglutide联合高强度间歇运动、硒纳米颗粒联合运动等可通过BDNF相关通路改善认知。

讨论部分指出，尽管大量证据支持BDNF在糖尿病相关认知障碍中的核心作用，但现有研究以临床前和横断面临床研究为主，难以确定因果关系；外周与中枢BDNF检测之间的关系较为复杂，且受Val66Met等遗传因素影响。未来需开展更多纵向和干预性研究，结合神经影像、代谢标志物和认知测评，以验证机制并推动临床转化。同时应发展安全性良好的选择性TrkB激动剂、基因治疗和可穿越血脑屏障的递送系统，并考虑基于生活方式的BDNF调节策略。

结论：BDNF是参与认知过程、代谢调节和神经保护机制的关键神经营养因子。BDNF通过激活TrkB，调节PI3K/Akt、MAPK/ERK和PLC通路，将突触可塑性、神经发生、胰岛素敏感性和炎症调节联系在一起，使其处于糖尿病和认知障碍的交叉点。临床前数据显示，恢复