《Ophthalmic Genetics》：Congenital microcephaly and bilateral chorioretinal atrophy associated with a KIF11 nonsense variant
编辑推荐：
目的：小头畸形和脉络膜视网膜萎缩是与驱动蛋白家族成员11（kinesin family member 11, KIF11）变异相关的公认临床特征，但随着更多致病性变异的发现，其表型谱不断扩大。研究人员报告一例17岁男性，有小头畸形病史，因双眼脉络膜视网膜异常就
目的：小头畸形和脉络膜视网膜萎缩是与驱动蛋白家族成员11（kinesin family member 11, KIF11）变异相关的公认临床特征，但随着更多致病性变异的发现，其表型谱不断扩大。研究人员报告一例17岁男性，有小头畸形病史，因双眼脉络膜视网膜异常就诊。方法：研究人员对单个病例进行回顾性分析。结果：检查显示双眼下方边界清楚的脉络膜视网膜萎缩性病灶，大小约为4-5个视盘直径，黄斑结构保留，视网膜血管正常。光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）显示显著的外层视网膜和脉络膜变薄，伴凹陷及椭圆体带缺失。眼底自发荧光显示与病灶对应的边界锐利的低自发荧光区域。刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）IgG和IgM血清学检测阴性。靶向panel二代测序（next-generation sequencing, NGS）检出杂合的致病性KIF11无义变异（c.2449C>T, p.Gln817*）以及一个意义未明的MAPKAPK3杂合变异。视力和多模态影像在30个月随访中保持稳定。结论：该病例突出了KIF11相关视网膜病变的表型谱，展示了一种局限于眼底下方的非进行性形式。识别这种表现很重要，因为其外观可类似先天性感染瘢痕。基因检测在确立诊断、指导全身评估和告知家庭咨询方面起关键作用。
1. Introduction（引言）
驱动蛋白家族成员11（KIF11）编码微管相关马达蛋白KIF11，在有丝分裂纺锤体形成、中心体分离和细胞内运输中发挥关键作用，并广泛表达于神经祖细胞、视网膜神经上皮和血管内皮等增殖组织中。KIF11致病性变异已被认为与一系列眼部和全身表型相关，包括家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy, FEVR）样视网膜病变、伴或不伴脉络膜视网膜病变的小头畸形、淋巴水肿，以及孤立性脉络膜视网膜发育不良。目前已鉴定超过60种KIF11变异，包括无义、移码、错义和剪接位点变异。由于该病表型谱仍在不断扩展，报告新的病例有助于认识其临床形态、避免误诊为先天性感染瘢痕，并为遗传咨询提供依据。研究人员因此对一例17岁男性小头畸形伴双眼脉络膜视网膜异常患者进行了回顾性分析。
2. Case presentation（病例展示）
患者为17岁男性，因双眼黄斑下方脉络膜视网膜病灶就诊咨询，无光视症、暗点或视物变形，也无主观视觉不适。其眼科病史包括婴幼儿期因间歇性外斜视行双眼斜视手术；全身病史包括小头畸形、夜间遗尿、糖尿病前期，患者学习较慢并接受特殊教育，提示轻度认知损害。患者否认产前疾病史、寨卡病毒流行区旅行史、新生儿黄疸及儿童期听力损失史。初诊时双眼最佳矫正视力均为20/25，眼压18 mmHg，眼前节正常。眼底检查显示双眼下方视网膜中周边部存在边界清楚的脉络膜视网膜萎缩灶，大小约4-5个视盘直径；眼底自发荧光显示相应区域低自发荧光；光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）显示萎缩区外层视网膜变薄、椭圆体带减弱、视网膜色素上皮-脉络膜毛细血管复合体凹陷。刚地弓形虫IgG和IgM血清学检测阴性。靶向panel基因检测（Invitae, San Francisco, CA）检出KIF11杂合无义变异c.2449C>T（p.Gln817*）和MAPKAPK3杂合意义未明变异c.79G>C（p.Ala27Pro）。患者及家属获得遗传咨询；30个月随访视力稳定，病灶范围和形态无变化。通过上述检查和研究得出，该病例表现符合KIF11相关视网膜病变的一种非进行性、局限于眼底下方的表型。
3. Discussion（讨论）
鉴别诊断首先考虑可引起小头畸形和脉络膜视网膜瘢痕的先天性感染，即TORCH病原体（包括弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等）。在TORCH病原体中，弓形虫病和巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）是先天性脉络膜视网膜瘢痕最常见的原因；寨卡病毒则与小头畸形、颅骨部分塌陷、黄斑瘢痕和视网膜色素上皮斑驳化更相关。本例患者无上述寨卡感染特征，且出生于寨卡病毒流行之前；单纯疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）和风疹病毒虽也可引起脉络膜视网膜瘢痕，但通常伴先天性白内障、感音神经性听力损失或疱疹性角膜炎、视网膜炎等额外表现。弓形虫血清学阴性、缺乏系统性或眼部感染特征、长期稳定以及病灶对称性下方分布，均不支持感染性病因。
其他可伴小头畸形和脉络膜视网膜异常的遗传病包括常染色体隐性小头畸形和脉络膜视网膜病变（microcephaly and chorioretinopathy, MCCRP）、Aicardi综合征、回旋状脉络膜视网膜萎缩和Seckel综合征。MCCRP通常由TUBGCP4、TUBGCP
