动物模型中疼痛与情绪失调共病的脑深部刺激机制

《iScience》：Deep brain stimulation mechanisms in comorbid pain and emotional dysregulation from animal models

　　

摘要

深部脑刺激（DBS）是一种针对慢性疼痛及合并情感障碍的强效神经调控干预手段。本综述综合了关于DBS在疼痛模型和情感失调模型中所涉及神经环路及分子级联反应的临床前证据。我们阐述了DBS靶向前额叶皮层（PFC）、丘脑和伏隔核（NAc）等脑区后，如何通过招募前额叶-中脑-脊髓轴来促进内源性阿片肽的释放并调节神经递质传递，从而减轻疼痛觉。同时，刺激腹内侧前额叶皮层（vmPFC）或外侧缰核（LHb）可通过恢复5-羟色胺能（5-HT）和多巴胺能（DA）张力并稳定环路动力学，从而改善情感缺陷。通过绘制这些收敛性与发散性机制，我们强调了DBS如何精细调节奖赏通路、反奖赏通路和下行抗痛通路。这一基于机制的框架为个性化神经调控提供了转化路线图，指导针对特定症状的目标选择和基于生物标志物的闭环DBS系统的开发，以同时治疗疼痛和情感病理。

图摘要

引言

慢性疼痛和合并的情感失调（例如焦虑和抑郁）构成了重大的全球健康负担，两者共存显著损害患者的生活质量。慢性疼痛的病理生理学不仅涉及外周和中央神经系统内的病理性高兴奋性，还实质性地改变了认知、情感和社会功能。反过来，情感失调由单胺类不平衡和病理性环路重塑所支撑，这些共同加剧了疼痛敏感性。尽管传统疗法（如药物治疗、心理治疗和物理治疗）在某些患者中有效，但许多患者对这些治疗无反应，需要开发更有效的干预措施。

深部脑刺激（DBS）是一种可调节的神经调控技术，已成为治疗难治性神经精神疾病的有前景的方法。通过向特定的深部脑核团传递靶向电脉冲，DBS调节局部神经化学并恢复异常的环路动力学。与非侵入性模式（如经颅磁刺激，TMS）不同，DBS提供了对深部脑结构的精确、持续调控的独特优势，使其成为难治性患者的有价值的治疗选择。然而，由于其侵入性及相关手术风险，DBS通常仅用于严重的慢性病例。因此，阐明其精确的神经生物学机制对于优化患者选择标准和治疗参数至关重要。

慢性疼痛的发病机制涉及多个脑区域的异常活动，包括前额叶皮层（PFC）、中脑导水管周围灰质（PAG）、丘脑、伏隔核（NAc）和岛叶。PFC协调疼痛的认知和情感维度。相比之下，PAG——内源性抗痛网络的核心枢纽——控制着到达脊髓的关键下行通路。此外，NAc作为奖赏系统的关键组成部分，介导与疼痛相关的厌恶体验和慢性疼痛中的情感改变。例如，靶向PFC的DBS可增强下行抗痛调节并减轻慢性疼痛的情感失调。丘脑DBS可能通过调节丘脑皮层通路活动来减少慢性疼痛的持续性和强度。研究表明，DBS还通过调节谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）和去甲肾上腺素能信号来改善与疼痛相关的神经环路功能。

慢性疼痛和情感失调密切相互关联，共享相互连接的神经基底。腹内侧前额叶皮层（vmPFC）是情感处理的核心；其与边缘结构（如杏仁核和海马体）失调的连接维持了情感病理。NAc作为奖赏系统中的关键节点，调节动机和愉悦加工，而外侧缰核（LHb）——被称为大脑的"反奖赏中心"——对产生和维持负面情绪至关重要。DBS通过调节这些脑区的活动有效改善负面情绪。研究表明，vmPFC-DBS增强了前额叶对中缝背核（DRN）的调控，增加了5-HT的释放，并上调了5-HT1B受体的表达，从而缓解了焦虑和抑郁样行为。同样，中脑边缘束（MFB）-DBS通过增强多巴胺能（DA）传递、减少D2受体（D2R）表达并增强奖赏系统活动来缓解情感失调。LHb-DBS通过调节去甲肾上腺素能和DA信号来减少焦虑和负面情感。相反，丘脑底核（STN）-DBS可能通过减少5-HT的释放来诱发负面情绪，该效应可能由5-HT1A受体介导。

DBS介导的疼痛和情感缺陷恢复的机制依赖于多种神经化学和分子级联反应。具体而言，5-HT、DA、谷氨酸和GABA作为调节情感状态和疼痛感知的关键介质。DBS通过调节这些神经递质的释放来改变突触可塑性和神经环路活动。例如，DBS提高了PFC和DRN中的5-HT水平，增强了突触可塑性并改善了负面情绪。此外，DBS驱动脑源性神经营养因子（BDNF）的表达并改变N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）动力学，从而促进突触的长期重塑。在慢性疼痛模型中，DBS可能抑制神经炎症，减少促炎细胞因子水平（如TNF-α和IL-1β），并减轻神经元高兴奋性。此外，DBS调节NAc和丘脑功能以影响奖赏系统活动，减轻与疼痛相关的负面情绪。

虽然以前的综述已广泛涵盖DBS在帕金森病（PD）、强迫症、癫痫以及抑郁或慢性疼痛等孤立领域的应用，但针对慢性疼痛和情感失调合并症的整合性综合分析仍然缺乏。鉴于它们重叠的神经基底和分子基础，这种合并状态不仅提出了深刻的治疗挑战，也是解码DBS机制和优化神经调控策略的关键窗口。因此，本综述旨在批判性地综合和对比DBS在疼痛和情感失调合并症临床前模型中的靶点特异性机制，突出电刺激所涉及的离散神经环路和分子通路。通过这样做，我们为将DBS从经验性的开环范式推进到精确引导的闭环神经调控提供了转化框架。

我们的分析强调，调节不同的靶点（如vmPFC、NAc、LHb和STN）会产生不同的——偶尔甚至是相反的——结果。这些靶点特异性效应源于它们对不同功能网络——即奖赏、反奖赏和下行抗痛通路——的差异性参与，以及它们与特定单胺类（5-HT和DA）和神经营养因子（BDNF）级联反应的交叉。解码这些靶点特异性机制为个性化靶点选择提供了转化路线图，根据患者主要表现为疼痛觉还是情感表型进行定制。未来的生物标志物引导干预最终将取决于患者特异性神经影像和多维度分子特征分析的无缝整合。

除了空间靶向之外，治疗效果还受到刺激参数的严重影响。机制研究阐明了参数变化（如频率）如何控制不同的神经生物学反应——例如高频刺激（HFS）对5-HT释放的优先增强——以及通过BDNF/mTOR通路等级联反应驱动长期的神经可塑性。至关重要的是，这些见解正在指导下一代生物电子策略的开发。首先，自适应DBS系统越来越多地利用局部场电位（LFP）或神经化学物质通量的实时反馈来动态维持最佳神经状态。此外，真正的闭环DBS的出现依赖于对底层环路特异性"失效模式"的绘制。通过利用离散病理特征——如LHb中的异常爆发性放电或vmPFC-杏仁核动力学的解耦——作为操作触发器，这些先进系统仅在检测到病理偏差时才发送校正脉冲。这种事件驱动的方法确保了高度精确、有效和节能的神经调控。最终，破译DBS的环路和分子基础仍然是推进神经调控进入个性化、闭环治疗时代的基本驱动力。

搜索策略和纳入标准

目标与综述设计

为了综合关于DBS在疼痛和情感失调动物模型中神经环路和分子通路的临床前证据，我们设计了一项全面的叙述性综述。本综述并非定量荟萃分析，而是特别强调在不同DBS参数下慢性疼痛和负面情感状态之间的机制重叠和病理交叉。

文献搜索策略

在PubMed数据库中进行了高度结构化的文献搜索，主要针对2020年1月至2025年5月期间发表的文献，以捕捉最近的重要进展。然而，基础研究的纳入不设严格时间限制。搜索查询使用了医学主题词（MeSH）和标题/摘要关键词的组合。代表性搜索字符串包括：（"deep brain stimulation"或"DBS"）AND（"depression"或"anxiety"或"negative mood"）AND（"pain"或"neural circuit"或"molecular pathway"）。

纳入标准与靶点选择的合理性

文献根据其与综述核心主题的机制相关性进行审查和选择。

纳入标准：优先考虑明确研究慢性疼痛、负面心境症状或其合并症背景下DBS的原始临床前动物研究。优先纳入提供详细机制见解（如神经可塑性、神经递质动态和神经环路图谱）的研究。

排除标准：纯临床疗效试验、非DBS神经调控技术（如TMS和脊髓刺激）、纯神经影像学研究，以及仅关注帕金森病运动症状（未进行情感/疼痛评估）的DBS研究均被排除，以保持叙述的专注性。

脑靶点选择的合理性：本综述讨论的特定DBS靶点的选择基于明确的解剖和功能合理性。我们选择性地聚焦于PFC、NAc以及特定中脑/脑干区域等结构节点，因为这些区域作为上行疼痛觉通路（疼痛感知）与皮层-纹状体-丘脑-皮层（CSTC）环路（奖赏和情感调节）直接交叉的关键枢纽。审查这些特定靶点可以精确阐明单靶点神经调控如何同时决定疼痛觉和情感行为结果。

主题综合

将相关文章导入参考文献管理软件以去除重复。本综述未采用系统综述中典型的严格双盲筛选方案，而是由作者严格评估文献以提取关键主题元素。综合了发表年份、具体DBS靶点、刺激参数、主要行为结果和潜在分子级联反应的数据，构建了一个连贯的机制叙述。

vmPFC

如前所述，vmPFC是认知、情感和疼痛觉加工的关键整合枢纽；其功能障碍是慢性疼痛和情感失调合并症的重要贡献因素。在此，我们综合了阐明通过vmPFC靶向DBS在环路水平和神经化学机制层面改善这些合并症病理的临床前证据。

解剖特征

在解剖学上，vmPFC占据PFC的腹内侧部分，延伸至内侧眶额皮层。它并非构成独立的解剖实体，而是由包括BA 25在内的多个Brodmann区组成的整合神经网络。在人类和非人类灵长类动物中，该区域包括内侧眶额皮层和扣带下前扣带回（sgACC）。在啮齿类动物中，主要的功能同源结构是次边缘（IL）皮层，它与灵长类BA 25表现出不同的细胞架构和连接性平行关系。在细胞架构上，vmPFC由谷氨酸能投射神经元和局部GABA能中间神经元组成，形成密集的调控微环路。此外，它与关键的下丘下神经调控中枢（包括腹侧被盖区（VTA）、蓝斑（LC）和缝核）保持着广泛的、双向的连接。在功能上，这一前额叶枢纽协调执行控制、社会认知和情感加工。至关重要的是，它通过自上而下的抑制性控制杏仁核来消退厌恶反应并减轻病理性情感状态。

分子机制

血清素能系统

vmPFC对上行血清素能通路发挥显著的自上而下的控制，这一机制对于减轻慢性疼痛的情感合并症至关重要。在慢性社交挫败应激（CSDS）模型中，vmPFC-DBS通过增加DRN中5-HT神经元的放电率，从而提高多个脑区的细胞外5-HT水平，有效缓解了疼痛觉和情感症状。5-HT1B受体在这一过程中的不可或缺性通过以下观察得到突出：用拮抗剂GR-1127935进行药理学阻断可显著减弱DBS介导的抗焦虑和抗抑郁样挽救效应。此外，在慢性不可预测应激（CUS）模型中，HFS增强了DRN的5-HT神经元活动，促进了5-HT的释放并改善了情感状态。

胆碱能系统

除单胺类外，胆碱能系统作为vmPFC-DBS的关键效应器。离体切片电生理学研究表明，DBS显著增强了胆碱能张力，驱动乙酰胆碱（ACh）的释放并改变了胆碱能受体动力学。毒蕈碱M1受体似乎在这一级联反应中至关重要；DBS诱发的vmPFC锥体神经元后去极化（ADPs）关键依赖于M1介导的传递，它放大了次边缘皮层内的环路兴奋性以促进情感恢复。在CSDS模型中，乙酰胆碱酯酶抑制剂（如依酚氯铵）增强了DBS介导的抗抑郁和抗焦虑效应，而胆碱能拮抗剂（如东莨菪碱）减弱了其治疗效果。在机制上，胆碱能激活可能通过调节星形胶质细胞功能和增强神经营养因子释放（如BDNF和神经生长因子）来改善突触可塑性，从而减轻慢性疼痛和情感缺陷。

BDNF/mTOR信号通路

在分子层面，vmPFC-DBS的治疗获益严重依赖于神经可塑性级联反应，特别是BDNF/TrkB和下游的mTOR信号通路。值得注意的是，vmPFC-DBS显著上调了BDNF和mTOR蛋白的表达，从而挽救了接受慢性不可预测轻度应激（CUMS）的大鼠的海马突触密度缺陷。此外，DBS通过激活BDNF/TrkB通路来增强ERK1/2的磷酸化，从而改善抑郁样行为。

这些发现表明，BDNF/mTOR信号通路可能是腹内侧前额叶皮层（vmPFC）深部脑刺激（DBS）治疗慢性疼痛和情绪障碍疗效的潜在机制。

**环路**

**vmPFC-DRN**

vmPFC-DRN（中缝背核）轴构成了自上而下调节情感效价和痛觉的关键通路。vmPFC的突触架构在DRN内表现出明显的空间拓扑特征：投射优先支配外侧DRN中的GABA能中间神经元，同时调节尾侧区域的5-羟色胺能输出。在慢性应激下，vmPFC的神经调控可能导致GABA能神经元兴奋性增加和5-羟色胺（5-HT）神经元兴奋性降低。研究表明，vmPFC-DBS增强DRN神经元的放电频率，从而增加5-HT释放，并通过5-HT1B受体介导的机制发挥抗焦虑和抗抑郁作用。DBS改善DRN 5-HT神经元活性的作用可能是vmPFC-DBS缓解情感障碍和疼痛的关键机制之一。

**vmPFC-LC（蓝斑）**

除5-羟色胺系统外，vmPFC-DBS还招募去甲肾上腺素能LC以促进镇痛和情感稳定。具体而言，DBS通过上调酪氨酸羟化酶和使抑制性α2自身受体脱敏来增强LC去甲肾上腺素能张力，有效增强神经元放电。此外，DBS诱导的神经振荡优化LC与前额叶皮层之间的功能一致性，这一过程对维持抗抑郁样效应至关重要。此外，DBS调节LC-皮层一致性，可能优化功能连接，从而贡献其抗抑郁作用。

**vmPFC-杏仁核**

杏仁核是厌恶处理的枢纽；其病理性高反应性通常会加剧慢性疼痛的情感负担。现有证据表明，vmPFC对杏仁核输出提供必要的抑制性制动，这一环路在合并慢性疼痛的人群中具有特征性地受损。因此推测，vmPFC-DBS可恢复这一自上而下的抑制性门控，从而抑制杏仁核过度激活，减轻不良情绪反应性和痛觉超敏。

综上所述，vmPFC-DBS作为一种多模式干预手段，超越了单一神经递质模型。通过调节5-羟色胺能、胆碱能及去甲肾上腺素能系统中的多个通路，并精细调节BDNF/mTOR等信号级联，DBS调节vmPFC与皮层下节点（DRN、LC和杏仁核）之间改变的功能连接（图1）。尽管当前发现强调了vmPFC-DBS在情感调节和痛觉调控中的强大潜力，但阐明这些环路的精确细胞类型特异性和时间动态特性对于将这些临床前洞察转化为个体化精准神经调控疗法仍然至关重要。

**图1** vmPFC-DBS在临床前模型中治疗慢性疼痛及合并情绪失调的神经环路

*图注：vmPFC通过向皮层下枢纽（按解剖靶点着色）发出分支下行投射，介导对痛觉及相关厌恶状态的自上而下调控。实线表示已经验证、直接受DBS影响的环路，虚线表示假设参与其疗效的通路。具体而言，DBS招募vmPFC向NAc（伏隔核）、LC和杏仁核的下行传出通路，推动疼痛和情绪障碍的改善。此外，这些传出靶点决定了高度特异性的行为表型：vmPFC对PAG（导水管周围灰质）的支配门控下行镇痛，vmPFC-NAc招募产生显著的抗抑郁样结果，而vmPFC-BLA（基底外侧杏仁核）或LHb（外侧缰核）环路的异常激活则分别引发致焦虑和促抑郁反应。*

**NAc**

**NAc位于边缘-运动接口处，是脑内奖赏和动机处理的核心枢纽。该环路的失调是情感病理的标志性特征，使NAc成为抑郁症神经调控干预的关键靶点。**

**解剖特征**

作为腹侧纹状体的主要组成部分，NAc在解剖上分为核心部和壳部。虽然这种二分结构在啮齿动物中保存良好，但人类的NAc壳部表现出显著的细胞架构复杂性和细胞异质性，进一步细分为内侧和外侧亚区，分别调控奖赏和厌恶的功能性不同方面。在细胞架构上，NAc主要由GABA能投射神经元组成，经典地分为表达多巴胺D1受体（D1R）和D2受体（D2R）的中型多棘神经元（MSNs）。作为主要的整合中心，NAc接收来自前额叶皮层（如vmPFC和眶下皮层）、杏仁核、腹侧海马（vHPC）和丘脑的密集汇聚型谷氨酸能传入，以及来自腹侧被盖区（VTA）的密集多巴胺能传入。NAc MSNs向腹侧苍白球（VP）发送主要的抑制性传出，VP是其主要的下游靶点，同时也向黑质网状部（SNr）发送投射。这些投射共同构成边缘-运动接口，完成必要的皮层-纹状体-丘脑-皮层（CSTS）反馈环路。此外，在人类中，NAc作为一个高度进化的计算枢纽，除了处理基本情感输入外，还整合复杂的皮层-纹状体信号，调控更高层次的认知现象，包括结果预期、成本-效益决策和自我参照加工。因此，NAc的生理运作决定了奖赏评估和行动选择，而其病理性可塑性则显著贡献于神经精神疾病，尤其是成瘾和重度抑郁症（MDD）。

**分子机制**

**神经递质系统**

NAc-DBS通过调节单胺能系统和谷氨酸能系统之间的动态相互作用，发挥显著的抗抑郁作用。在NAc内，多巴胺传入通过D1R和D2R经典地调节MSNs，分别介导奖赏寻求和厌恶反应。在社会隔离应激（CSDS）模型中，NAc-DBS上调D1R和D2R的表达并恢复多巴胺功能连接，从而逆转应激诱导的情感缺陷。同时，DBS显著调节谷氨酸能传递。通过增强α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体的突触募集和激活，NAc-DBS促进兴奋性突触传递增强，恢复关键的边缘系统连接，抑制抑郁样表型。

**神经营养因子**

脑源性神经营养因子（BDNF）的上调是推动NAc-DBS神经修复和抗抑郁特性的重要机制。慢性应激在边缘结构中引发不良结构性可塑性和树突萎缩。NAc-DBS通过增加BDNF表达来对抗这种效应，促进结构性重塑并减轻应激诱导的突触丢失。除局部纹状体效应外，NAc-DBS还促进网络范围的神经可塑性。值得注意的是，在慢性不可预测性温和应激（CUMS）模型后，NAc-DBS可有效逆转齿状回（DG）内成年海马神经发生（AHN）的抑制。鉴于DG神经发生对行为韧性不可或缺，这种长距离结构性增强凸显了BDNF介导的细胞增殖是NAc-DBS的核心治疗基础。

**突触可塑性相关信号通路**

在细胞内水平上，NAc-DBS的治疗效果依赖于下游级联通路的激活，特别是BDNF/TrkB轴。NAc-DBS触发TrkB受体的显著磷酸化，促进突触结构性重塑和棘突发生。此外，这一级联进一步招募mTOR信号通路。mTOR的激活对于局部树突蛋白翻译是必需的，这一过程是维持长时程增强（LTP）和快速抗抑郁反应所必需的。此外，mTOR信号增强与代谢稳态密切相关；通过支持突触重组所需的更高生物能量需求，NAc-DBS不仅恢复了突触完整性，还培养了针对应激诱导的细胞衰竭的韧性微环境。

**环路**

**NAc-PFC**

内侧前额叶皮层（mPFC）与NAc之间的双向功能连接对调节决策和情感处理至关重要。抑郁症等病理状态的特征在于自上而下mPFC对纹状体高反应性的执行控制丧失。NAc-DBS有效地恢复这一皮层-纹状体一致性。在机制上，NAc中的电刺激驱动谷氨酸能前额叶传入的反向激活，从而调节mPFC锥体神经元放电。通过恢复功能性的兴奋性mPFC自上而下输入至NAc，DBS重建奖赏环路的微妙平衡，使适当的执行抑制作用于不良情感状态，促进情感韧性。

**NAc-HIP（海马）**

NAc-海马轴将情感处理与记忆功能联系起来。NAc-DBS与海马神经环路相互作用，增强海马神经发生并改善抑郁症状。海马的可塑性是情感恢复的关键因素。研究表明，在CUMS模型中，NAc-DBS可增强海马神经发生和突触可塑性，逆转慢性应激导致的海马不良突触重塑，改善抑郁样行为。NAc-海马环路的结构和功能重塑有助于增强情感调节和认知功能，为NAc-DBS观察到的多模式治疗效果提供了机制基础。

**NAc-VTA**

NAc-VTA-DA通路构成了奖赏处理和情感效价编码的核心基质。NAc-DBS通过NAc-VTA环路互作增强VTA-DA活性。在机制上，NAc-DBS通过抑制局部GABA能中间神经元来解除对VTA多巴胺神经元的抑制，从而增强中脑边缘多巴胺释放和奖赏反应性。VTA-NAc环路动态的正常化对于改善情感功能障碍和缓解抑郁表型至关重要。

越来越多的证据表明，NAc-DBS是一种多功能且前景广阔的神经调控干预手段，适用于难治性抑郁症（TRD）。其抗抑郁疗效并非通过单一通路实现，而是由汇聚通路驱动：从单胺能和谷氨酸能传递的调节，到BDNF/TrkB依赖性突触可塑性，最终到大规模网络的结构重组。具体而言，NAc-DBS的临床结局依赖于NAc-VTA、NAc-PFC和NAc-HIP环路功能整合的恢复（图2）。

**图2** NAc-DBS在临床前模型中治疗慢性疼痛及合并情绪失调的神经环路

*图注：NAc-DBS后，其投射至下游PFC、HIP和VTA脑区，从而缓解抑郁症状。DBS是否通过NAc向其他下游区域（如LHb或BNST）的投射来调节情绪和疼痛，目前尚待探索。例如，NAc-外侧中缝核投射可缓解疼痛和情绪障碍；NAc向终纹床核（BNST）的投射可缓解焦虑；而向视前区（POA）——一个下游脑区——的投射在缓解疼痛方面发挥作用。*

为进一步阐明其潜在机制并优化临床应用，未来研究应整合多模式神经影像学、电生理定位和分子谱分析。虽然当前的研究主要集中在抑郁症上，但对NAc环路生物学的不断深入认识提示其在慢性疼痛综合征中的转化意义。鉴于NAc在情感处理和疼痛调节中的双重参与，持续的研究可能揭示NAc-DBS发挥镇痛作用的新机制通路，为基于神经调控的创新疼痛疗法提供潜在途径。

**LHb**

外侧缰核（LHb）被认为是脑内主要的反奖赏中心，表现出显著的病理性高活动性，与抑郁症的病理生理密切相关。临床前模型研究表明，靶向LHb的DBS可有效减轻这种异常神经元放电并恢复单胺能张力，从而显著改善抑郁样表型。本节详述LHb-DBS治疗疗效背后的解剖、分子和环路水平基质。

**解剖特征**

缰核是一个高度保守的上丘结构，存在于几乎所有脊椎动物脑中。在哺乳动物中，它位于后丘脑背内侧，解剖上分为内侧缰核（MHb）和外侧缰核（LHb）。大量的转化证据凸显LHb是重度抑郁症（MDD）病理生理中的关键节点。值得注意的是，在不同的应激和抑郁症动物模型中，LHb都是一个表现出显著且持续代谢和电生理高活动性的核心区域。在功能上，LHb作为一个关键的汇聚点——一座连接前脑认知与中脑神经化学的宏观桥梁。它接收来自边缘前脑和基底神经节的密集投射，同时向中脑单胺能中心（特别是VTA和DRN）发送主要的传出通路。这一独特的解剖拓扑使LHb成为整合基于价值、感觉和厌恶体验信号的中心枢纽，从而对动机、认知和运动输出施加显著的自上而下调控。

**分子机制**

**单胺能系统的调节**

LHb-DBS在抑郁症动物模型中显示出可观察的抗抑郁作用。在CUMS大鼠模型中，LHb神经元表现出病理性爆发放电和对厌恶刺激的高敏感性；然而，LHb-DBS有效逆转这种异常放电模式并解耦LHb与VTA之间的同步化，从而改善抑郁样行为。此外，DBS恢复VTA中的多巴胺活性，增加NAc中的多巴胺释放，从而改善抑郁样行为。此外，DRN到LHb的5-羟色胺投射在抑郁症中表现出功能障碍。LHb-DBS可能通过增强5-羟色胺（5-HT）传递并抑制LHb内过度的神经元放电来缓解抑郁症状。

**钙信号通路的调节**

在习得性无助模型中，LHb-DBS可能通过调节电压依赖性L型钙离子通道介导的突触增强来发挥抗抑郁作用，在此过程中星形胶质细胞可能发挥关键作用。此外，LHb-DBS调节钙/钙调蛋白依赖性激酶II（CaMKII）和糖原合酶激酶3（GSK3）的磷酸化水平，这些是DBS介导的神经可塑性调整的贡献信号通路，最终改善抑郁症状。

**能量代谢和炎症信号通路的调节**

LHb-DBS还影响细胞能量代谢和神经炎症信号通路。值得注意的是，在CUMS动物中，LHb-DBS显著下调眶额皮层中CaMKIIα/β、GSK3α/β和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的表达，提示其可能通过调节能量代谢通路来恢复神经功能。此外，LHb-DBS可能影响局部免疫介质的释放，减轻神经炎症，为抑郁症治疗提供辅助机制。

**环路**

**LHb-VTA-NAc**

LHb投射至VTA，在那里兴奋GABA能中间神经元，后者抑制多巴胺神经元，导致NAc中多巴胺释放减少。这一机制被认为是抑郁症中快感缺失的关键因素。

LHb-DBS可能减弱LHb对VTA的抑制性影响，恢复VTA中多巴胺（DA）神经元的正常放电模式，并增加NAc中的多巴胺水平，从而缓解抑郁症状。研究表明，LHb-DBS可降低VTA中的局部场电位（LFP）功率，减少VTA神经元对厌恶刺激的过度反应，这进一步支持了其抗抑郁作用。

LHb-DRN-5-HT：LHb接受来自DRN的投射，并通过5-HT受体调节其兴奋性。研究表明，5-HT传递的减少会导致LHb神经元放电异常，这可能是抑郁样行为的介导因素。光遗传学研究显示，激活DRN向LHb的投射可减轻CUMS动物中的抑郁样行为，表明该通路可能是抑郁症治疗的新靶点。LHb-DBS可能通过增强5-HT释放、减少LHb的过度活跃和改善情绪功能障碍来缓解抑郁。此外，LHb-DBS可能调节从DRN到LHb的5-HT传递，从而影响睡眠、焦虑等相关症状。

LHb-中缝背核（MnR）：LHb也向MnR投射，后者在调节情绪和认知方面起着重要作用。研究表明，MnR中的5-HT系统受到LHb的调节，LHb的过度活跃可降低MnR神经元的兴奋性，从而影响5-HT的释放。LHb-DBS可能恢复MnR功能，优化5-HT系统的平衡，改善抑郁样行为。此外，这种调节可能涉及应激反应调控，从而减轻应激诱导的抑郁表型。

LHb-DBS通过调节单胺能系统、钙信号通路和能量代谢来改善抑郁症状，优化LHb-VTA-NAc、LHb-DRN-5-HT和LHb-MnR等关键神经回路的功能。DBS恢复VTA和DRN中的DA和5-HT活动，逆转LHb的过度放电，增强神经可塑性（图3）。此外，LHb-DBS可能对应激反应、睡眠等相关症状产生积极影响，同时调节情绪行为。然而，LHb-DBS的精确机制仍需进一步研究，未来结合光遗传学、电生理学和分子生物学技术的研究对于探索这些机制并优化其临床应用策略至关重要。

图3 LHb-DBS在临床前模型中介导慢性疼痛和治疗伴随情绪失调的神经回路

纹状体杏仁核作为大脑的"反奖赏中心"发挥作用。DBS术后，其向下游区域（包括DRN、MnR和VTA）的传出投射受到调节，恢复单胺能张力并减少抑郁样行为。此外，LHb还向其他参与情绪调节的下游区域投射，代表潜在的但尚未完全研究的DBS有效性的回路机制。例如，未来研究应探索LHb-SNc通路介导的抗抑郁作用，或投射到导水管周围灰质（PAG）如何缓解合并的焦虑症状。

MFB

MFB是连接VTA与PFC和边缘系统的重大纤维束，在奖赏和动机中发挥核心作用。如引言所述，MFB已获得关注，成为治疗难治性抑郁症（TRD）的有前景的DBS靶点。在此，我们总结MFB-DBS发挥其抗抑郁和潜在镇痛作用的分子和回路机制的临床前证据。

解剖学特征：MFB是一个复杂的白质束。从神经解剖学角度看，MFB在动物模型和人类之间表现出显著的结构差异。在啮齿动物中，MFB被经典描述为从VTA投射到大脑前脑区域的相对离散和单向通路。然而，在人类中，先进的神经影像技术揭示了一个更为复杂的轨迹，主要整合在内囊前肢内。在此，它进一步细分为功能互补的组成部分：MFB上外侧支（slMFB），介导奖赏和动机；以及前丘脑辐射（ATR），参与负性情绪加工。这种概念转变——从"离散通路"到"网络化结构"——加深了我们对系统的理解，并为精神神经外科干预的发展铺平了道路，例如靶向内囊前肢的DBS。

分子机制：

5-HT系统调节：从机制上讲，MFB-DBS的治疗效果在很大程度上依赖于5-HT能调节。MFB-DBS显著上调PFC和HIP中5-HT纤维的密度，增加5-HT活性，从而调节情绪和认知功能。此外，5-HT1A受体在MFB-DBS的抗抑郁作用中发挥关键作用。值得注意的是，特异性5-HT1A受体拮抗剂（如WAY100635）可以逆转DBS的积极效果，突出了5-HT系统在MFB-DBS抗抑郁机制中的核心作用。

DA系统调节：MFB-DBS显著调节DA系统，尤其是通过从VTA到PFC和NAc的投射。MFB急性高频刺激（HFS）增加HIP中多巴胺转运体（DAT）的表达，并上调PFC中D2R的表达。此外，在氯米帕明处理的动物中，MFB的慢性HFS增强了DA、5-HT、去甲肾上腺素（NE）及其代谢物的水平。这些变化表明，MFB-DBS可以通过激活DA系统恢复情绪反应性，从而缓解抑郁症状。

BDNF和神经免疫系统调节：神经营养信号是MFB-DBS作用的另一重要组成部分。在CUMS模型中，MFB-DBS可逆转慢性应激诱导的BDNF和神经免疫介质的失调。通过增强BDNF表达，DBS促进PFC和HIP中的恢复性神经可塑性，这对于稳定情绪、改善认知功能并最终减轻抑郁症状至关重要。

疼痛调节中的DA和NE系统调节：除了调节情绪外，MFB-DBS还参与疼痛感知的调节。MFB-DBS可以通过调节DA和NE的释放来缓解慢性疼痛。鉴于它们在介导奖赏和情绪加工中的双重作用，这些单胺能物质显著影响疼痛感知。通过刺激MFB，DBS可以间接调节大脑的奖赏系统，从而减少疼痛的情绪反应并改变疼痛感知阈值。

MFB-DBS通过调节5-HT、DA、BDNF等其他分子通路发挥显著的抗抑郁作用。此外，MFB-DBS通过调节奖赏系统和疼痛感知相关神经回路在慢性疼痛管理中显示出潜力。尽管目前的研究已揭示了MFB-DBS在负性情绪和疼痛缓解中的作用，但其确切机制仍未完全理解。未来工作可以整合光遗传学、电生理学和分子生物学来探索MFB-DBS的机制并优化其临床应用。随着对MFB在疼痛调节中作用的理解加深，MFB-DBS有望成为治疗慢性疼痛的新型治疗策略。

STN

STN是PD中公认的DBS靶点，但其刺激也可调节情绪，有时导致抑郁副作用。本节回顾了探讨STN-DBS影响情绪行为机制的临床前研究，主要关注5-HT系统的改变。尽管STN-HFS在某些DA相关的抑郁和焦虑模型中显示出抗抑郁效果，但这些结果可能部分归因于运动功能的同步改善。功能成像研究表明，在STN-DBS之前，患者在大脑多个参与情绪加工的脑区表现出异常的葡萄糖代谢。重要的是，术后抑郁症状的改善与这些网络中葡萄糖代谢的正常化密切相关。此外，在大鼠模型中，慢性间歇性STN-HFS减少蔗糖消耗并增加强迫游泳试验（FST）中的不动时间，表明存在抑郁样行为。从机制上看，STN-HFS降低5-HT神经元的放电频率，减少楔形核的钙活性，降低色氨酸羟化酶-2（TPH2）的表达，并下调HIP和杏仁核中TrkB和BDNF的mRNA水平。这些发现表明，STN-DBS的情绪改变效应通过5-HT系统失调、神经可塑性和能量代谢的破坏来介导。在临床上，这突出了PD患者在STN-DBS之前进行全面精神评估的必要性，以及优化刺激参数以减轻这些不良影响的必要性。

讨论

DBS在动物模型中的疗效和行为结果是复杂的，高度依赖于靶点。例如，尽管STN-DBS改善了运动症状，但通过抑制DRN中的5-HT能神经元可同时引发抑郁样行为。这些发现强调了精确参数优化的关键需求，以最大化治疗效果并最小化不良情绪和认知事件。在CUS模型中，vmPFC-DBS显示出显著疗效，显著减少焦虑样表型并减轻快感缺失。LHb和NAc核团的刺激产生了部分抗抑郁样效果，尽管其广泛疗效不如vmPFC刺激。靶向眶下皮层灰质的苍白球下DBS（sDBS）通过胆碱能激活在锥体神经元中诱导ADPs——这一效应在白质sDBS期间不存在。因此，延长刺激脉冲宽度（例如从90到400 μs）可能最优化地增强临床应用中的胆碱能参与（表S1）。眶下皮层（IL-PFC）-DBS的抗抑郁作用依赖于完整的星形胶质细胞功能，后者通过腺苷A1受体和K+缓冲系统调节神经元兴奋性和网络振荡。值得注意的是，胶质细胞功能障碍减弱了高频（130 Hz）DBS的疗效，但不影响低频（30 Hz）DBS，突出了个性化频率调谐以优化结果的潜力。NAc-DBS可能更适合调节奖赏和情绪回路以改善快感缺失，而vmPFC-DBS可能对增强认知功能和突触重塑更有益。尽管没有直接的NAc到PFC的投射，NAc-DBS可能通过逆向激活皮质下行纤维束（如皮质-纹状体纤维）来调节前额叶神经递质释放。DBS也可能通过调节CSTC回路内的活动来间接影响中脑和脑桥的单胺能神经元，从而改变前额叶神经递质释放。这种由DBS诱导的前额叶单胺释放增强类似于联合选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）和抗精神病治疗在难治性强迫症和重度抑郁症中的神经化学效应，暗示了部分重叠的机制。由于无髓鞘DA纤维表现出更高的电激活阈值，DBS的主要机制可能涉及有髓鞘皮质下行纤维的募集。相反，SNr的高频刺激（SNr-HFS）——或通过SNr作用的STN-HFS——调节SNr到DRN的投射，这抑制DRN中的5-HT能神经元并减弱前脑5-HT释放（例如在mPFC中），导致快感缺失、动机缺失和其他抑郁样表型。具有5-HT系统先前缺陷的患者（如PD患者）可能对这种情感不良反应更为敏感。此外，慢性STN-DBS（130 Hz，80 μA，60 μs）抑制DRN神经元中的钙信号活性。通过钙依赖性转录下调，这导致5-HT能神经元表型丢失（以TPH2表达减弱为标志），最终减弱5-HT合成和前脑释放。这种机制分离阐明了STN-DBS如何改善运动症状的同时同时诱发抑郁样行为（例如行为绝望）。重要的是，SSRI药物可能预防或逆转这种由DBS诱导的5-HT表型丢失。未来研究应进一步调查钙信号如何精确调节TPH2表达，以及这一过程是否可逆。在临床上，对于已存在情绪障碍风险的患者，外侧苍白球（GPe）或内侧苍白球（GPi）可能是更安全的DBS靶点。此外，还需要进一步研究STN-DBS影响中缝核和海马BDNF系统的多突触网络。

临床前证据突出了DBS的显著靶点特异性和机制异质性。由于vmPFC、NAc、LHb、MFB和STN等区域嵌入在不同的功能回路中，它们的刺激可引起不同的——有时甚至相反的——行为表型。例如，vmPFC-DBS通过增强前额叶对DRN的抑制性控制来缓解负性情绪状态，从而增加前脑中的5-HT能神经传递。相反，NAc-DBS主要通过调节VTA-DA张力来逆转快感缺失，最终恢复奖赏回路的生理动态。这些机制见解阐明了个体间临床反应的变异性，并有力地支持了基于回路的靶点选择方法，从基于症状的标准转向精准神经调控。此外，汇聚的证据揭示了合并疼痛和情绪障碍的共同神经生物学机制，包括前额叶-边缘系统连接失调（例如vmPFC-杏仁核通路）、中脑边缘奖赏系统低活动（例如NAc）以及LHb反奖赏中心过度活跃。这些神经底层的显著重叠为单靶点DBS干预实现多效治疗作用提供了强有力的解剖和功能依据。例如，vmPFC刺激可以同时募集下行疼痛抑制通路和边缘情绪网络，从而实现双域症状调节。除即时回路调节外，DBS的持续治疗效果在很大程度上依赖于显著的神经适应性变化。

临床前研究表明，有效的DBS（脑深部电刺激）可上调BDNF（脑源性神经营养因子）的表达，激活mTOR等细胞内生长相关信号通路，促进海马神经发生和突触可塑性，并调节神经免疫交叉对话。综合来看，这些发现重新定义了DBS的概念：它不仅是一个电"神经起搏器"，更是一个主动的"神经重塑启动器"。因此，其长期临床获益源于广泛脑网络持久性的功能和结构性重组。

除经典靶点外，还发现了几个新兴的神经解剖节点。值得注意的是，终板纹状体核（BNST）已成为情绪调节网络中的关键枢纽。尽管有很强的理论基础，但其临床转化仍面临挑战。例如，近期一项双盲交叉试验揭示，标准预设参数未能产生稳定的抗抑郁效果，凸显了对精确参数优化的迫切需求。为此，靶向BNST-NAc（伏隔核）投射的环路特异性调节在难治性抑郁症（TRD）中显示出治疗前景。此外，BNST-NAc刺激的疗效与低频场电位（LFP）的动态变化相关，特别是在脑电图（EEG）微状态的时域动态中尤为明显。这些发现表明，BNST-NAc环路的机能状态可作为预测个体对DBS干预反应的可行神经生理生物标志物。针对BNST-NAc区域的慢性DBS已被证明能显著改善核心抑郁和焦虑症状。相比之下，急性或短期刺激选择性降低杏仁核、尾状核和黑质等关键边缘系统和基底节区域的DA D2受体（多巴胺D2受体）结合。此外，神经生理缺陷——如BNSTθ频段功率降低和额叶-BNST相干性减弱——与自上而下的认知控制受损、负面情绪偏倚和特质性焦虑密切相关。综合这些数据，BNST-NAc轴被确认为一个关键病理生理节点和难治性抑郁症高度可转化的靶点。

虽然本综述主要关注单靶点干预，但临床疼痛和情绪障碍本质上源于全网络功能障碍。这提出了一个关键的前沿问题：同时或顺序刺激功能互补的节点——如调节奖赏的NAc和编码厌恶的LHb（杏仁核外侧基底核）——是否会产生联合治疗效果？目前，关于多靶点DBS的临床前证据仍然稀少。理论上，该策略可以更全面地重塑受损的神经环路。例如，联合刺激vmPFC（增强认知控制）和NAc（改善快感缺失）可能对同时存在认知损害和情感淡漠的患者更为有效。利用下一代双向生物电子界面进行未来研究，对于在动物模型中绘制最优多靶点组合和时空参数至关重要。这些工作最终将为治疗复杂的难治性精神疾病和疼痛共病铺平道路。

通过综合DBS在不同靶点上对疼痛调节、情感处理和神经递质动态的影响，本综述强调了神经环路机制性洞察如何可以直接转化为高级临床应用。具体而言，将多模态神经成像——如基于fMRI（功能磁共振成像）的功能网络和基于DTI（弥散张量成像）的结构连接组学——与神经生理和外周生物标志物相结合，对于构建可靠的预测模型至关重要。此类模型可指导个性化靶点选择——例如，以vmPFC刺激用于主要表现为负面情绪的患者，以NAc/MFB（中脑边缘束）刺激用于以快感缺失为主的患者。此外，将临床前的参数-反应关系（如频率和脉冲宽度）转化为临床设置，为DBS编程提供了机制性框架。例如，利用HFS（高频刺激）优先募集5-羟色胺系统，为经验性试错滴定提供了合理替代方案。最后，在动物模型中识别的病理神经特征——如LHb中异常的爆发发放或PFC（前额皮质）LFP中特征性的振荡变化——代表开发闭环DBS系统的关键候选物。一个关键的下一步是在临床队列中验证和标准化这些生物标志物，以实现响应性、"按需"神经调节。通过根据实时、状态依赖的生物标志物波动自主调整刺激，闭环系统有望最大化治疗效果、最小化脱靶副作用并优化电池寿命。最终，这种动态干预策略具有重大潜力，为复杂的神经精神共病开启精准生物电子医学的新时代。

**局限性与转化未来方向**

尽管临床和临床前DBS研究势头强劲，但基本挑战和转化障碍依然存在。一个主要关注点是神经解剖、功能环路和情感处理的进化分歧，这固有地限制了动物发现向临床背景转化的有效性。此外，啮齿类动物的行为学检测（如强迫游泳或蔗糖偏好测试）仅提供了人类复杂情感构念（如抑郁症）的部分且间接的代理指标。因此，将这些检测解释为直接表型等同物需要方法论上的谨慎。缺乏DBS参数化共识——涵盖触点配置、频率和脉冲宽度——仍然是可重复性和跨研究比较的主要障碍。此外，许多靶点特异性方案的纵向安全性和有效性资料仍然稀少。最后，刺激诱导的神经可塑性变化可能引发非预期的神经精神后遗效应（如认知损害或情感不稳定），强调了临床试验和实践中进行系统性、纵向监测的必要性。应对这些挑战将需要跨学科协调努力——涵盖计算神经科学、转化精神病学和临床神经病学——以开发更具病因相关性的动物模型、实施跨物种验证框架，并建立前瞻性的标准化临床登记以捕获真实世界结果。

**结论**

DBS已成为治疗难治性抑郁症和慢性疼痛的有前景的神经调节干预手段。不同脑区域的DBS通过调节特定的神经环路和分子通路来调控情感病理和缓解疼痛。具体而言，vmPFC-DBS激活DRN（背侧中缝核）通路以调节5-羟色胺能投射并增强突触可塑性。相反，NAc-DBS通过调节DA（多巴胺）张力、BDNF信号和神经代谢稳态来恢复奖赏环路，同时对慢性疼痛产生并行的调节效应。在LHb，DBS有效抑制了异常的爆发发放，从而重新建立了DA和5-羟色胺能系统之间的微妙平衡。MFB-DBS通过调节VTA-DA（腹侧被盖区-多巴胺）神经元兴奋性和广泛神经递质调节来快速缓解抑郁样行为。值得注意的是，虽然PD（帕金森病）中STN（丘脑底核）-DBS可能无意中诱发抑郁症状，但优化的刺激参数配置也可以缓解此类情绪障碍。最后，PAG（导水管周围灰质）-DBS主要通过内源性阿片肽和单胺能网络介导，对伤害性疼痛和情感失调均显示出显著的治疗效果（图4）。

**图4查看器**

图4 DBS在不同脑靶点上对动物模型中慢性疼痛和情感失调影响的分子机制

最终，DBS同时缓解疼痛和情感病理依赖于空间上分离但功能上相互交织的环路的调节——涵盖vmPFC-中缝核和NAc-VTA投射——以及5-HT（5-羟色胺）、DA和BDNF/mTOR通路等关键分子枢纽。这种精细的、基于机制的框架构成了下一代神经调节的理论基础。通过追踪病理电生理生物标志物（如区域特异性振荡特征）并利用个体化神经成像分析，DBS可以从经验性编程过渡到精准医学。尽管从动物模型到临床队列的转化跨越仍然是一项艰巨的挑战，但这些不断深入的机制性洞察正在推动DBS向适应性、个性化和高靶点的生物电子疗法发展。

**数据与代码可用性**

本研究期间未生成或分析任何数据集或代码。

**致谢**

本工作得到了国家自然科学基金资助（资助号：82371237）。所有图表均使用BioRender.com制作。

**作者贡献**

概念化，T.-e.S.、H.H.、J.C.和W.d.Z.；文献检索和数据整理，T.-e.S.、H.H.、Y.-y.Z.和Z.-x.L.；可视化，H.H.和Z.Z.；初稿撰写，T.-e.S.和H.H.；审阅与编辑，J.C.和W.d.Z.；监督指导，J.C.和W.d.Z.；资助获取，J.C.和W.d.Z.

**利益声明**

作者声明不存在利益冲突。

**生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明**

在准备本手稿期间，作者仅使用ChatGPT（OpenAI，美国加利福尼亚州旧金山）进行语言润色和提高可读性。使用该工具后，作者对文本进行了彻底的审查、验证和编辑，以确保科学准确性和完整性。作者对手稿最终内容承担全部责任。

**补充信息（1）**

电子表格（12.82 KB）

表S1. 激活齿状回PV+（小清蛋白阳性）中间神经元、恢复γ振荡和神经发生；涉及NAc → VTA → DG（齿状回）通路