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哮喘是一种慢性炎症性气道疾病，以显著的临床和分子异质性为特征，涉及遗传易感性、环境因素与免疫失调之间的复杂相互作用。越来越多的证据表明，非编码RNA（non-coding RNAs, ncRNAs），包括微RNA（microRNAs, miRNAs）、长链非编
哮喘是一种慢性炎症性气道疾病，以显著的临床和分子异质性为特征，涉及遗传易感性、环境因素与免疫失调之间的复杂相互作用。越来越多的证据表明，非编码RNA（non-coding RNAs, ncRNAs），包括微RNA（microRNAs, miRNAs）、长链非编码RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs）、环状RNA（circular RNAs, circRNAs）及其他调控性RNA种类，在哮喘的发生和发展中发挥重要作用——通过与关键分子和信号通路（尤其是NF-κB、JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR和TGF-β/Smad级联）相互作用，调节炎症反应、免疫细胞分化、气道重塑和上皮屏障功能。例如，miR-125b-5p和miR-223-3p在不同生物学区室和独立队列中表现出一致的失调，而miR-21、miR-146a、miR-155以及NEAT1和MALAT1等lncRNAs则被频繁确认为气道病理的核心调节因子。这些ncRNAs的异常表达已与不同的哮喘表型、疾病严重程度和治疗应答相关联，凸显了其作为诊断和预后生物标志物的潜力。本综述总结了目前关于ncRNAs在哮喘中生物学功能及其参与关键致病机制的知识，并讨论了它们新兴的临床应用以及将基于RNA的疗法转化为临床实践所面临的挑战。
1. 引言（Introduction）
哮喘是全球最常见的慢性非传染性疾病之一，以喘息、气促、胸闷和咳嗽等呼吸道症状及可变呼气气流受限为特征。其临床和生物学异质性显著，遗传易感性与环境暴露相互作用，可形成不同的炎症表型，如2型（type 2）气道炎症和非2型炎症。传统上，哮喘发病机制被描述为气道上皮、免疫系统和气道结构细胞之间的紊乱相互作用。非编码RNA（ncRNAs）作为转录组中不编码蛋白质的RNA分子，通过引导沉默复合物、支架染色质修饰酶、充当诱饵海绵以及介导RNA修饰等机制，在哮喘相关过程中发挥重要调控作用。
2. 哮喘的发病机制（Pathogenesis of Asthma）
哮喘由遗传易感性与环境暴露相互作用驱动。全基因组关联研究已鉴定出多个哮喘相关基因座，如IL33、IL1RL1/IL18R1、HLA-DQ、SMAD3、IL2RB及17q21区域。环境因素（如过敏原、烟草烟雾、空气污染）可诱导气道上皮损伤和氧化应激，破坏上皮屏障完整性，促进炎性介质释放。哮喘以异质性炎症和免疫应答为特征，包括由Th2相关细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）驱动的2型嗜酸性炎症，以及涉及Th1、Th17和固有免疫通路的非2型反应。持续炎症、上皮损伤和气道平滑肌功能改变共同导致气道高反应性和结构重塑，表现为杯状细胞增生、平滑肌质量增加、基底膜增厚和上皮下纤维化。
3. 哮喘中非编码RNA的失调（Dysregulation of ncRNAs in Asthma）
转录组证据显示，哮喘伴随广泛的ncRNA表达失调，且这种失调具有强烈的背景依赖性。外周血、PBMCs、血清、细胞外囊泡（EVs）、诱导痰、支气管活检和支气管上皮细胞等不同样本来源提供重叠但不完全相同的分子图谱。Ma等人发现哮喘患者外周血中有1137个差异表达lncRNAs；Xia等人在儿童PBMCs中鉴定出719个差异表达lncRNAs，其中lnc-BAZ2B在单核细胞中高表达。Luo等人在儿童PBMCs中验证了miR-31-5p等候选miRNA。Tiwari等人通过全血小RNA测序发现，气流受限儿童中Let-7e-5p升高、miR-342-3p降低。Roffel等人在支气管活检中鉴定出78个差异表达miRNAs，其中miR-125b-5p和miR-223-3p为重要候选。Gil-Martínez等人发现严重哮喘患者血清和肺组织的miRNA谱存在差异，且受口服皮质类固醇（OCS）暴露影响。Khalyfa等人比较了血浆和唾液外泌体ncRNA谱，发现不同区室间共享的差异表达miRNA极少。Sanz-Rubio等人在T2-high和T2-low严重哮喘患者的血浆和诱导痰中鉴定出独特的miRNA表达谱。Zhou等人对严重哮喘患者支气管上皮细胞进行tsRNA和mRNA整合分析，构建了tsRNA-mRNA调控网络。Vorobeva等人发现严重哮喘患者血清中miR-223-3p升高，而miR-30a-5p、miR-660-5p和miR-125b-5p降低。此外，piRNAs与儿童哮喘嗜酸性粒细胞计数和总IgE水平相关。总体而言，ncRNA失调模式受疾病严重程度、气流受限、炎症内型、治疗暴露和病程等多种因素影响，需在充分表型队列中进行独立验证。
4. miRNAs在哮喘发病机制中的作用（Role of miRNAs in Asthma Pathogenesis）
4.1 固有免疫和适应性免疫应答的调控（Regulation of Innate and Adaptive Immune Responses）
多种miRNAs通过调节Toll样受体（TLR）信号、细胞因子产生和T细胞分化参与哮喘免疫应答。miR-146通过靶向IRAK1和TRAF6负调控TLR4信号；miR-21、miR-126、miR-145和miR-221影响Th2细胞因子产生。miR-146a可抑制NF-κB活化，充当炎症负反馈调节因子。miR-570-3p靶向RNA结合蛋白HuR，在人气道上皮细胞中改变IL-6、CCL2、CCL4、CCL5和IL-8等多种炎性介质表达，且其效应并非一致抑制，提示调控具有情境依赖性。
4.2 Th1/Th2/Th17/Treg平衡（Th1/Th2/Th17/Treg Balance）
miR-21通过抑制IL-12促进Th2分化；miR-155以情境依赖方式影响Th1和Th2反应；miR-126和let-7家族调节IL-5和IL-13表达。在Th17/Treg轴方面，miR-155通过靶向SOCS1增强JAK/STAT信号促进Th17分化，并通过抑制Jarid2解除多梳蛋白对Th17相关基因的转录抑制。miR-155可改变Th17/Treg平衡，参与以Th17相关和嗜中性炎症为特征的哮喘表型。
4.3 嗜酸性和嗜中性炎症（Eosinophilic and Neutrophilic Inflammation）
miR-1248可结合IL-5的3'-UTR增强其表达，促进嗜酸性炎症。嗜酸性哮喘表型以miR-126、miR-21和let-7b升高为特征，其中miR-21升高超过8倍。抑制miR-126可降低气道高反应性、黏液产生和嗜酸性/嗜中性粒细胞募集。miR-223-3p在严重哮喘痰液中性粒细胞中高表达，与TLR信号、IL-17反应和内质网应激相关基因网络关联，可能调节嗜中性炎症。
4.4 气道上皮功能障碍（Airway Epithelial Dysfunction）
miR-146可抑制细胞因子诱导的人支气管上皮细胞凋亡，发挥保护作用。但miR-146a和let-7呈现区室特异性表达：在循环中升高，在肺源性样本（如气道上皮细胞）中降低。上皮细胞中IL-1信号可刺激IL-6、GM-CSF、IL-33和TSLP产生。miR-570-3p在人气道上皮细胞中调节HuR，且其在哮喘患者呼出气冷凝液中的水平显著降低，提示其失调可能参与上皮持续炎症信号。
4.5 气道重塑和纤维化（Airway Remodeling and Fibrosis）
let-7 mimics通过抑制IL-13减轻黏液化生和上皮下纤维化；miR-106a敲低通过恢复IL-10减轻杯状细胞化生；miR-145抑制减少杯状细胞增生；miR-133a通过抑制RhoA调节气道平滑肌收缩力。miR-21通过靶向Smad7和TGFβRII促进TGF-β/Smad信号，增加胶原、α-SMA和纤连蛋白表达，发挥促纤维化作用。相反，miR-133a通过靶向IGF1R抑制PI3K/AKT/mTOR信号，减轻气道平滑肌重塑。let-7家族直接靶向IL-13发挥抗纤维化作用。miR-155-5p促进支气管平滑肌细胞增殖和迁移，可能发挥促重塑作用。
4.6 哮喘相关关键miRNAs（Key Asthma-Associated miRNAs）
多种miRNAs（如miR-145、miR-221、miR-25、miR-570-3p、miR-1291等）通过不同信号通路参与哮喘发病的不同环节。miR-146a和miR-155表现出区室依赖性表达差异。miR-34a与HuR和上皮源性炎性介质有关，但其在哮喘中的具体作用尚待明确。
5. lncRNAs在哮喘中的作用（Role of lncRNAs in Asthma）
lncRNAs通过调节转录、与基因组调控区相互作用、调控RNA稳定性、竞争miRNA以及通过EVs介导细胞间通讯等方式参与哮喘。lnc-BAZ2B稳定BAZ2B前体mRNA，增强BAZ2B表达，进而促进IFN调节因子4转录和替代性M2巨噬细胞活化。LincR-PPP2R5C通过形成RNA-DNA三链体与PPP2R5C启动子结合，增加PPP2R5C表达并调节PP2A活性，促进Th2分化。中性粒细胞来源的外泌体CRNDE转移至气道平滑肌细胞，通过增强IKKβ磷酸化激活NF-κB信号，促进平滑肌增殖和迁移。MALAT1通过miR-216a调节气道平滑肌增殖迁移，并通过miR-133a-3p调节RhoA表达影响收缩性。MEG3通过miR-143-3p/FGF9轴调节PDGF-BB诱导的气道平滑肌细胞增殖和迁移。NEAT1通过miR-204-5p/Six1轴调节TGF-β1诱导的上皮-间质转化（EMT）。LincR-PPP2R5C缺陷在慢性HDM哮喘模型中减轻气道重塑并逆转EMT相关变化。
6. circRNAs在哮喘中的作用（Role of circRNAs in Asthma）
6.1 circRNA–miRNA–mRNA调控网络（circRNA–miRNA–mRNA Regulatory Networks）
多数哮喘相关circRNAs通过海绵吸附miRNAs并解除其对靶基因的抑制发挥作用。circHIPK3通过海绵吸附miR-326和miR-375分别上调STIM1和MMP-16，促进平滑肌增殖。hsa_circ_0002594在CD4+ T细胞中结合eIF4A3使PTEN mRNA不稳定，激活PI3K/AKT/mTOR通路，促进Th2分化；在气道平滑肌中则海绵吸附miR-139-5p上调TRIM8。多个circRNAs可共享同一miRNA（如miR-381-3p被circUQCRC2和hsa_circ_0099188靶向）。也存在保护性circRNAs，如circ_001372通过海绵吸附miR-128-3p上调SIRT1抑制炎症。此外，非海绵机制同样重要：circS100A11竞争性结合CAPRIN1，释放S100A11蛋白，最终驱动M2a巨噬细胞活化。CDR1as通过蛋白轴（FUS、IGF2BP2）传递信号。circRNAs还可经外泌体在细胞间转移（如circEif3c）。
6.2 对气道炎症和重塑的影响（Effects on Airway Inflammation and Remodelling）
hsa_circ_0005519结合hsa-let-7a-5p并解除对IL-13和IL-6的抑制。hsa_circ_0002594促进Th2分化。circDCBLD2海绵吸附miR-26a-5p上调PTEN，有利于Th1而非Th2分化。circS100A11驱动M2a巨噬细胞活化，而circ-0001875在严重哮喘中下调并通过结合miR-31-5p抑制M1极化。上皮中，circZNF652通过miR-452-5p/JAK2/STAT6促进杯状细胞化生；circVPS33A通过miR-192-5p/HMGB1促进上皮损伤；circ_0070934抑制EMT，而mmu_circ_0000981通过miR-211-5p/TGFBR2促进EMT。气道平滑肌中已报道多个轴：circHIPK3、circERBB2、circ_0002594、circ_CSNK1E、circUQCRC2等均促进增殖迁移，而circ_0000029为保护性轴。这些轴汇聚到JAK2/STAT6、PI3K/AKT/PTEN、NF-κB、TGF-β/TGFBR2及生长因子受体信号等已知通路，方向具有双向性（致病和保护），机制具有异质性。
7. 非编码RNA与信号通路之间的交互作用（Crosstalk Between Non-Coding RNAs and Signaling Pathways）
lncRNAs可调节NF-κB信号，如AK149641在肥大细胞中与NF-κB结合影响DNA结合活性；TUG1通过海绵吸附miR-181b上调HMGB1促进重塑；miR-221调节PTEN和p38/NF-κB信号，并与SIRT1相关。JAK/STAT通路受多种ncRNAs调节：NEAT1/miR-139/JAK3/STAT5轴促进炎症因子产生；miR-142-5p靶向SOCS1延长STAT6磷酸化，促进M2极化。MEG3/miR-143-3p/FGF9轴参与平滑肌重塑；PTPRE-AS1通过增加PTPRE表达抑制ERK1/2信号，限制M2活化。miR-200a/miR-200b靶向ORMDL3，抑制ERK/MMP-9信号。多条lncRNA-miRNA回路汇聚于PTEN/PI3K/Akt轴：CASC7作为miR-21的ceRNA恢复PTEN表达，增强地塞米松敏感性；H19通过miR-21/PTEN/Akt级联抑制平滑肌增殖。miR-744靶向TGF-β1减少Smad3磷酸化；miR-204-5p通过靶向SIX1抑制TGF-β1诱导的增殖和基质沉积；RMRP通过miR-206/CCL2机制参与重塑。此外，miR-223通过靶向NLRP3负调控炎症小体通路，限制IL-1β产生；miR-200a靶向KEAP1 mRNA，通过Keap1/Nrf2/ROS/TXNIP/NLRP3级联可能将氧化应激与炎症小体活化相联系。
8. ncRNAs在哮喘中的临床应用（Clinical Applications of ncRNAs in Asthma）
ncRNAs可作为传统生物标志物的补充，反映2型炎症、嗜中性炎症、上皮功能障碍和结构改变。例如，循环NEAT1水平在急性发作期升高，并与肺功能下降和发作风险相关；ANRIL/miR-125a轴可能指示疾病恶化。miR-155、let-7a、miR-21等与哮喘严重程度和嗜酸性表型相关。miR-146b、miR-206和miR-720可能预测儿童哮喘急性发作。miR-155-5p和miR-532-5p与吸入皮质类固醇应答相关。液体活检可重复采样，EV包装的ncRNAs具有稳定性。治疗方面，策略包括miRNA mimics、anti-miRs、antagomirs、锁核酸抑制剂、反义寡核苷酸、siRNAs、CRISPR转录调节以及靶向背面剪接位点的寡核苷酸抑制circRNAs。脂质、聚合物、无机和EV模拟纳米颗粒以及吸入制剂可能改善RNA递送。但向临床转化仍受限于哮喘异质性、ncRNA多效性、研究规模小和靶向特定气道细胞群的困难。
9. 讨论与未来展望（Discussion and Future Perspectives）
miRNAs仍是研究最深入的类别，miR-21、miR-155、miR-146a、miR-126和miR-223参与炎症和重塑；lncRNAs如NEAT1、MALAT1、MEG3、H19和PVT1的证据不断涌现；circRNAs是前景广阔但相对欠发达的领域。临床转化面临许多限制：队列规模小且异质、样本处理和数据分析方法差异大、表达改变不等于因果作用。未来需要大型纵向队列、标准化检测方法、多组学整合以精化哮喘分型。纳米颗粒和吸入递送系统的发展可能推动ncRNA靶向治疗，但需解决特异性、安全性和脱靶效应问题。总之，ncRNAs是哮喘发病机制中的重要调控层面，也是生物标志物和靶向治疗的候选来源，但需更多机制、转化和临床研究才能纳入个体化哮喘管理。
