《Archives of Biochemistry and Biophysics》：A matter of balance: Heme oxygenase-1 at the crossroads of healthy and pathological aging
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血红素加氧酶-1（Heme Oxygenase-1, HO-1）是衰老多种标志（hallmarks of aging）的核心调控因子，包括氧化应激、炎症、自噬和细胞衰老。HO-1的作用具有情境依赖性，适度诱导具有保护作用，而过度表达则促进组织功能障碍。与年龄相
血红素加氧酶-1（Heme Oxygenase-1, HO-1）是衰老多种标志（hallmarks of aging）的核心调控因子，包括氧化应激、炎症、自噬和细胞衰老。HO-1的作用具有情境依赖性，适度诱导具有保护作用，而过度表达则促进组织功能障碍。与年龄相关的HO-1表达变化因器官和疾病状态而异。HO-1及其代谢产物影响痴呆和心血管疾病的发生与进展。未来研究应侧重于界定HO-1活性的生理和治疗范围，并开发精准医学方法。
随着人类预期寿命的延长，年龄相关疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、心血管疾病、骨质疏松和肌少症的患病率持续上升。衰老并非单纯的时序过程，而是由多种机制共同作用的结果，其中包括氧化应激、慢性炎症、自噬失调和细胞衰老等。López-Otín等人提出的衰老标志涵盖了基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、宏自噬障碍、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、慢性炎症等。由于氧化应激和炎症是许多衰老标志的基础，具有强抗氧化和抗炎活性的血红素加氧酶-1（HO-1）成为衰老研究的重要靶点。然而，HO-1过度表达可导致铁过载，加剧氧化应激并促进铁死亡，提示其作用具有双重性。因此，厘清HO-1在衰老和年龄相关疾病中的平衡调控机制至关重要。
本综述系统整合了目前的实验和临床证据，探讨了HO-1在不同衰老器官（脑、肝、心脏及血管、骨骼肌）中的表达变化，评估了HO-1及其代谢产物一氧化碳（CO）、胆红素、铁/铁蛋白在痴呆和心血管疾病中的角色，并总结了HO-1保护与促病作用的证据，最后提出了靶向HO-1的精准医学策略。研究人员得出核心结论：HO-1的作用结局取决于其表达水平、持续时间、细胞情境以及上游调控因子（如NRF-2和BACH-1）的状态，适度或短暂的HO-1诱导具有保护作用，而长期过度表达则可能导致组织损伤。
在方法上，该综述通过系统检索和评述已发表的文献，整合了多种研究模型和临床数据来源，包括转基因小鼠模型（如HO-1过表达小鼠、APP/PS1 AD模型）、衰老大鼠和小鼠模型、体外细胞培养（如神经元、心肌细胞）、人类脑组织尸检样本、临床队列（如UK Biobank、Religious Orders Study and the Memory and Aging Project）以及基因组关联分析等，对HO-1表达调控及其代谢产物的效应进行了综合归纳。
结果部分按主题分别阐述：
2. HO-1在衰老器官中的表达
2.1 脑：多项研究表明，脑内HO-1以年龄依赖性方式在胶质细胞中过表达，AD模型小鼠脑内HO-1水平进一步升高。转基因HO-1过表达小鼠在6-12月龄即出现海马早衰表现，如端粒缩短、P53和P16升高、神经发生减少；但该效应与野生型小鼠的年龄相关差异尚未阐明。HO-1过表达还促进tau蛋白磷酸化和聚集，其效应随年龄和表达持续时间而转变，表明HO-1的损伤或保护作用受时间因素调控。人类尸检研究显示，AD患者海马中总HO-1和磷酸化HO-1显著升高，且轻度认知障碍患者星形胶质细胞HO-1表达与认知评分负相关。
2.2 肝：肝脏中HO-1表达随年龄变化的结论不一致。部分研究显示老年大鼠肝脏HO-1基础水平升高，但其在应激下的诱导能力下降；另一些研究则显示老年肝脏NRF-2和HO-1表达显著降低，且与NF-κB活性改变有关。这些差异可能归因于动物品系、年龄和应激类型，提示应同时测量HO-1活性而非仅检测表达水平。
2.3 心脏和血管：老龄心脏和血管中HO-1表达同样呈现双向报道。部分研究显示老年大鼠心肌和主动脉HO-1表达或mRNA水平下降，而另一部分研究显示表达升高。心肌特异性HO-1过表达小鼠表现出更差的心功能，而诱导HO-1可改善老年大鼠肠系膜动脉内皮功能。在临床研究中，外周动脉疾病患者血浆HO-1升高，急性心力衰竭患者HO-1活性却降低，提示疾病状态可能比年龄本身更能影响HO-1水平。
2.4 骨骼肌：骨骼肌中HO-1表达因肌纤维类型而异，老年大鼠伸趾长肌中升高而比目鱼肌中降低。老年糖尿病患者肌肉HO-1表达低于非糖尿病对照，而坚持运动的老年个体NRF-2/HO-1水平显著高于久坐者，表明运动可恢复NRF-2/KEAP-1平衡并增强抗氧化防御。
3. 角色HO-1及HO-1介导的血红素代谢产物在年龄相关疾病中的作用
3.1 痴呆
3.1.1 HO-1与痴呆：在d-半乳糖诱导的认知衰退模型中，HO-1抑制可改善认知，尤其在雌性小鼠中；胶质细胞HO-1抑制剂OB-28可改善APP/PS1小鼠的AD样表型。相反，许多天然化合物通过激活NRF-2/HO-1通路在AD模型中发挥神经保护作用，且这些保护效应依赖于NRF-2的同时上调，说明HO-1上游调控因子决定其作用方向。
3.1.2 CO与痴呆：环境性CO暴露与痴呆风险升高相关，但低剂量CO或CO释放分子（CORM-2）可保护神经元和星形胶质细胞免受Aβ毒性，并减少SD大鼠脑内Aβ水平，提示内源性CO信号与外源性CO暴露具有不同效应。
3.1.3 胆红素与痴呆：临床研究结果不一致：部分研究显示血清胆红素与AD风险正相关，另一些则显示负相关或无关。AD患者脑脊液中胆红素衍生物升高，且大脑局部产生胆红素可能是HO-1升高的代偿机制。新生儿期胆红素暴露可导致远期tau过度磷酸化和Aβ沉积。
3.1.4 铁/铁蛋白与痴呆：功能性铁缺乏与痴呆风险增加相关，而游离铁过载通过Fenton反应和铁死亡促进神经变性。AD患者额叶皮层转铁蛋白受体1（TFR1）上调，导致细胞内铁过载。铁螯合剂去铁胺在小型临床试验中减缓严重AD进展，但去铁酮反而加重早期AD认知恶化，提示干预时机极为重要。
3.2 心血管疾病（CVDs）
3.2.1 HO-1与心血管疾病：下调心肌细胞HO-1可改善脂多糖和去甲肾上腺素诱导的心肌病；在某些心力衰竭模型中，抑制HO-1可缓解铁死亡和心肌损伤。然而，大量研究显示NRF-2/HO-1通路上调在心肌缺血再灌注、糖尿病心肌病等模型中具有心脏保护作用，且NRF-2抑制剂ML385可逆转这些保护效应。
3.2.2 CO与心血管疾病：外源CO暴露具有心脏毒性，但内源性CO及CORMs可改善复苏后心肌功能障碍、败血症心肌抑制和创伤性脑损伤相关心功能障碍，其机制涉及抑制NLRP3炎症小体。
3.2.3 胆红素与心血管疾病：两项荟萃分析显示血清总胆红素与心血管疾病风险呈U型关联，中等水平胆红素具有保护作用，但最适浓度范围不一致。Gilbert综合征患者缺血性心脏病风险较低，高胆红素可改善高脂饮食大鼠的血脂谱和动脉粥样硬化。
3.2.4 铁/铁蛋白与心血管疾病：细胞外铁缺乏与老年患者射血分数保留的心力衰竭风险增加有关，而细胞内铁过载促进铁死亡并加剧心脏损伤。血清铁蛋白与急性心力衰竭预后及重症监护室冠心病患者死亡率呈正相关，但部分老年人群研究未发现关联。
4. 血红素加氧酶保护抗衰老相关疾病的证据：HO-1通过产生CO和胆红素、上调铁蛋白并抑制NADPH氧化酶来减少活性氧（ROS）；通过抑制NF-κB和NLRP3减轻炎症；上调Bcl-2、下调Bax和Caspase-3抵抗凋亡；并通过调节Beclin-1和P62来平衡自噬，从而对抗多个衰老标志。
5. 血红素加氧酶促进衰老相关疾病的证据：持续或过量的HO-1表达加速血红素降解，释放游离铁，促进ROS生成、脂质过氧化和铁死亡。HO-1介导的胶质细胞线粒体自噬和胆固醇氧化产物累积在神经退行性疾病中可能起致病作用。HO-1对氧化型胆固醇的影响依赖于健康或疾病状态，正常动物中HO-1过表达降低氧甾醇水平，而AD模型中则增加其积累。
6. HO-1在治疗和精准医学中的应用：运动升高人淋巴细胞HO-1，减重可提高血清胆红素。阿司匹林和他汀在动物模型中诱导HO-1，但人体常规剂量未能增加血浆HO-1。Hemin和血红素精氨酸在临床试验中可诱导外周血单核细胞HO-1，但未减少术后胰腺炎发生率；口服5-氨基乙酰丙酸联合枸橼酸亚铁可升高PBMC中HO-1，口服途径更便利。酮康唑类HO-1抑制剂目前仅处于临床前阶段。鉴于HO-1效应的组织依赖性，基于细胞外囊泡的靶向递送以及机器学习驱动的化合物设计和患者分层，有望实现时间特异性和组织特异性的HO-1调节。
总结讨论部分：HO-1的保护与损害效应取决于表达水平、持续时间和细胞微环境。适度诱导可通过抗氧化、抗炎、抗凋亡和自噬调节延缓衰老；而持续过度表达则因铁蓄积和铁死亡促进疾病。未来的研究需确定不同器官、性别和疾病阶段中HO-1的生理和治疗范围，并发展精准医学策略。
研究结论部分翻译如下：本综述讨论了HO-1作为年龄相关疾病保护因子和潜在致病因素的双重角色。HO-1系统高度灵敏，能快速适应细胞内环境的变化。其表达模式为间歇性表达以提供保护，而持续高表达则具有损害作用。未来研究的最终目标是确定不同器官和性别中HO-1的生理/保护范围，并确定最有益的诱导范围。这将有助于解决当前临床数据中的争议，更好地理解衰老和疾病发生过程，也为利用HO-1诱导治疗年龄相关疾病铺平道路。未来可基于患者HO-1基线表达水平进行个体化治疗，并采用时间和组织特异性的HO-1靶向策略。在精准医学框架下，结合人工智能的临床试验荟萃分析有望识别最可能从HO-1系统调节中获益的疾病特征。
