《Genes》：Genetic Polymorphisms in Rheumatoid Arthritis: From GWAS-Identified Loci to Functional, Biomarker, and Pharmacogenomic Insights
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类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，具有复杂的多因素病因，环境因素和遗传易感性均发挥重要作用。本叙述性综述总结了通过全基因组关联研究（GWAS）鉴定出的与RA相关的遗传多态性，其目的是综合迄今报道的基因座和单核苷酸多态性（SNPs），将其与推测其作用
类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，具有复杂的多因素病因，环境因素和遗传易感性均发挥重要作用。本叙述性综述总结了通过全基因组关联研究（GWAS）鉴定出的与RA相关的遗传多态性，其目的是综合迄今报道的基因座和单核苷酸多态性（SNPs），将其与推测其作用的免疫学机制联系起来，并评估其新兴的诊断、预后和药物基因组学应用。其范围涵盖大规模GWAS和多族裔荟萃分析，以及对其进行解释所需的候选基因、功能和药物基因组学研究。从所评述的文献中得出三个主要结论。首先，RA的遗传结构仍由HLA-DRB1共享表位主导，该表位主要与血清阳性、抗瓜氨酸化蛋白抗体阳性疾病相关，而迄今鉴定出的众多非HLA基因座各自仅赋予适度的个体效应。其次，这些非HLA变异汇聚于有限的生物学过程——T和B淋巴细胞的活化阈值、NF-κB和JAK–STAT细胞因子信号传导以及成纤维样滑膜细胞的侵袭行为——因此其价值更多地在于识别可用于治疗靶向的途径，而非通过单个变异预测风险。第三，最易转化的发现是药物基因组学方面的。影响腺苷信号和核苷酸代谢的变异可调节对甲氨蝶呤的反应。若干多态性可预测对TNFα抑制剂的反应。多基因风险评分正开始支持早期炎性关节炎的鉴别诊断。然而，进展仍受限于欧洲裔队列的过度代表、从关联基因座到因果变异及其靶基因的推进困难，以及药物基因组学关联的重复有限。因此，在基因型指导的RA管理进入常规临床实践之前，需要在机器学习方法的支持下，将基因组数据与转录组学、表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学数据相整合。
1. Introduction
类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性炎症疾病，以关节为主要靶点，也可累及皮肤、眼睛、肾脏、心血管、呼吸、消化和神经系统。全球约0.25%人口受累，北欧和美国患病率可达1%。女性风险为男性的2～3倍。遗传因素约占个体易感性变异的60%，一级亲属患病可使发病风险增加2～5倍。HLA-DRB1基因的某些等位基因与RA易感性密切相关，此外还有许多位于HLA区域之外的单核苷酸多态性（SNPs）也与RA相关。全基因组关联研究（GWAS）提供了无假设的基因关联识别方法，克服了候选基因研究可重复性差的局限。本综述旨在综合GWAS鉴定的风险位点及其下游功能、候选基因和药物基因组学证据。
2. Materials and Methods
本综述基于对PubMed/MEDLINE、Scopus和Google Scholar数据库的非系统性文献检索，限定2002至2026年英文出版物。检索词结合“rheumatoid arthritis”与“GWAS”、“polymorphism”、“SNP”等，并优先考虑近五年的大型GWAS、病例对照重复研究和机制/功能研究。纳入综述、荟萃分析和原始研究文章，排除会议摘要和非同行评审预印本。
3. Genome-Wide Association Studies in Rheumatoid Arthritis
3.1. Principles and Methodology of GWAS
GWAS通过系统检测全基因组大量变异（通常是SNPs）来发现与表型显著相关的风险位点。其实施包括表型和基因型收集、基因分型、质量控制、定相和填充、回归模型关联检验，并以p < 5 × 10
?8作为全基因组显著性阈值。连锁不平衡（LD）使关联信号通常定位于基因座而非单个SNP，需通过精细定位和功能研究鉴定因果变异。GWAS的优势在于无假设范围广，可用于阐明生物学、估计遗传力、预测风险和优先考虑治疗靶点。其局限包括关联不等于因果、需要大样本、群体分层问题以及功能解释困难。
3.2. Major GWAS Findings in Rheumatoid Arthritis
3.2.1. Number of Identified Risk Loci
Ha等结合韩国、日本和欧洲人群共22,628例RA和288,644例对照，在MHC区域外确认71个位点并发现11个新位点，共鉴定90个东亚和欧洲人群
