PPAR调节对实验性阿尔茨海默病认知功能和氧化应激的影响：系统综述与Meta分析

《Behavioural Brain Research》：Effects of PPAR Modulation on Cognitive Function and Oxidative Stress in Experimental Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-analysis

　　

# 摘要

氧化应激是阿尔茨海默病（AD）的关键病理特征，表现为活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）、4-羟基壬烯醛及蛋白质羰基水平升高，同时伴随超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化防御功能受损。这些改变会导致内质网应激、线粒体功能障碍、神经炎症、神经元凋亡以及认知功能下降。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）已被证实具有抗氧化、抗炎及神经保护作用；然而，其在AD氧化应激中的作用尚未得到系统性评估。本研究通过检索PubMed、Scopus和Web of Science数据库，并在2026年2月进行了补充检索，采用系统综述与Meta分析的方法。共纳入29项符合条件的研究。对至少三项研究报告的结果指标计算标准化均数差（SMD）及95%置信区间（CI）。采用Cochran's Q检验和I2统计量评估异质性，必要时应用随机效应模型。结果显示，PPAR激动剂显著改善了Morris水迷宫中的认知表现，降低了逃逸潜伏期（p = 0.02）。PPAR的蛋白和基因表达水平与对照组相比显著升高（p < 0.001）。实验研究显示抗氧化能力增强，包括SOD水平升高以及MDA和ROS生成减少。PPAR激活还降低了BAX表达，提示凋亡减少、细胞存活率提高。此外，PPAR激动剂减轻了淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积并改善了神经元形态，而受体拮抗剂则大致逆转了这些有益效果。现有临床前证据表明，PPAR调控对实验性AD中的认知功能、氧化应激及神经炎症通路具有有益作用。然而，方法学异质性较大且缺乏临床证据，因此需谨慎解读并开展进一步的转化研究。

# 引言

阿尔茨海默病被认为是一种多因素疾病，与多种危险因素相关，如老龄化、遗传因素、头部外伤、血管疾病、感染以及环境因素（重金属、微量元素等）。AD病理异常的潜在病因仍不明确。已有多种假设被提出作为AD的病因，但人们对胆碱能假说和淀粉样蛋白β假说的重要性已形成共识。阿尔茨海默病的一个共同病理特征是神经元内脂质、蛋白质和核酸的氧化改变[1]。在Aβ沉积后，发生氧化应激过程、内质网应激、线粒体功能障碍和神经元凋亡，最终导致认知功能障碍。在患者或阿尔茨海默动物模型的血液样本中已检测到多种氧化应激生物标志物，如蛋白质羰基和丙二醛（MDA）、4-羟基壬烯醛（4-HNE）[2]。除细胞内自由基聚集外，据报道在阿尔茨海默病患者中枢神经系统和外周组织中，超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶等抗氧化酶的活性或表达水平也发生改变[3]。线粒体负责关键的生物功能，包括能量代谢、生物合成、应激反应和信号调节，作为电子转运体参与ATP的产生，是活性氧（ROS）的主要来源，因此特别易受氧化应激损害。AD患者海马神经元中出现线粒体功能障碍及相应的代谢紊乱。细胞色素氧化酶是电子传递链中的关键酶，其减少会导致AD患者ROS产生增加和能量水平下降[4],[5],[6]。在APP/PS1转基因小鼠中，保护线粒体免受氧化应激的抗氧化酶Mn-SOD处于失活状态，导致线粒体功能障碍、氧化应激和细胞死亡[7]。此外，活性氧可增强APP、β-分泌酶和γ-分泌酶的表达，导致Aβ生成积累及纤维形成。该Aβ随后与不同的线粒体蛋白相互作用，破坏电子传递链并升高活性氧，进而降低ATP水平。因此，氧化应激和线粒体功能障碍可能深度参与阿尔茨海默病的发病和进展[8],[9],[10]。此外，炎症也被确认为神经退行性疾病潜在机制的重要因素[11]。神经炎症通过小胶质细胞过度激活加速阿尔茨海默病的进展，可导致持续性炎症并加重神经元损伤、损伤脑细胞并促进有害斑块和缠结的形成[12],[13]。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）包括α、β/δ和γ亚型，是作为配体激活型转录调节因子发挥作用的核受体，调控脂质和葡萄糖代谢相关基因[14],[15]。早期研究报告称，通过脑内PPAR受体抑制炎症介质可防止神经退行。在中小胶质细胞内，PPAR激活诱导了炎症细胞因子表达降低和iNOS对COX2酶活性的抑制。进一步的研究报道，吡格列酮等PPAR-γ激动剂可抑制β-淀粉样前体蛋白降解酶1（BACE1）的表达水平，而BACE1是众所周知的将淀粉样前体蛋白（APP）加工以释放不溶性Aβ的酶[16]。PPAR-γ在调控参与多种生理功能的基因表达中起着至关重要的作用，包括脂肪细胞分化、葡萄糖平衡维持、脂质代谢以及依赖配体的信号转导。PPAR-γ的激活与抗炎、抗氧化和神经保护作用相关。它可减少认知功能障碍、淀粉样蛋白β斑块聚集以及IL-6和TNF-α等炎症细胞因子的产生，这些细胞因子在阿尔茨海默病中升高并参与神经炎症[13],[17]。PPAR-γ的激活已成为多种慢性神经系统疾病（包括阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化症（MS）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和帕金森病（PD））的有前景的治疗策略，这通过影响这些疾病中与有害过程相关的多条信号通路实现。能够激活PPAR-γ的天然物质包括二十烷oids、基于脂质的配体、长链脂肪酸、亚硝基烯烃和前列腺素。然而，被称为噻唑烷二酮类的合成化合物也因能够激活PPAR-γ而备受关注[18],[19],[20]。PPAR-γ的激活导致PGC-1α等共因子活化，这些共因子在调控与能量代谢、线粒体生物发生及氧化应激防御相关基因表达中发挥作用。这导致能量产生提高、氧化损伤减少、脂肪酸氧化增强以及抗炎效果[13]。近期研究证明，某些PPARγ激动剂（如人参皂苷Rb1）可能成为改善神经元细胞存活并降低AD发生率的强效药物。此外，G9a抑制剂上调PPARγ可减轻DNA损伤和凋亡[21],[22]。一些药用植物通过激活PPARγ信号通路改善了小鼠的细胞活力、减轻了氧化应激和神经元损伤并增强了认知功能[23],[24],[25]。本文对临床前试验中PPARs对阿尔茨海默病模型氧化应激以及行为和认知变化影响的文献进行了系统综述和Meta分析。我们同时强调了现有研究的不足之处，并提出未来PPARs研究的建议方向。

# 方法

## 检索策略

我们在2025年1月对PubMed、Scopus和Web of Science进行了文献检索。所用检索词如下：
1. "Alzheimer Disease" OR "Alzheimer Type Dementia" OR ATD OR "Amyloid Beta" OR "Tau Protein" OR "Memory Dysfunction" OR "Cognitive Impairment*" OR "Memory Impairment*" OR "Cognitive Dysfunction" OR "Cognitive Decline*" OR "Neuronal Loss" OR "neuronal death" OR "mild cognitive impairment" OR MCI；
2. "PPAR*" OR "Proliferator-Activated Receptor*, Peroxisome"。

## 研究筛选

多数据库初始检索共识别出1,865条记录，去除重复后剩余1,165条。经标题和摘要筛选，1,023条记录因不符合纳入标准被排除，留下142篇文献进行全文评估。其中121篇因PRISMA流程图所指定的原因被排除，最终21项研究被纳入数据提取。

2026年2月进行的更新检索识别出261条记录……

# 讨论

据我们所知，这是首个专门评估PPAR调控对实验性阿尔茨海默病（AD）模型中氧化应激相关结局影响的系统综述与Meta分析。我们的发现强调了PPAR受体在调控AD核心病理通路中的作用，特别是通过影响氧化应激和神经炎症。

对所有数据充足的所有参数均进行了Meta分析。由于数据……

# 结论

本系统综述与Meta分析表明，PPAR调控可能在实验性阿尔茨海默病模型中发挥神经保护作用，主要通过减少氧化应激和凋亡，以及改善认知和行为结局实现。这些效果伴随着抗氧化、炎症、线粒体及PPAR相关信号通路的变化，尽管这些效果的幅度和一致性在各结局指标和实验模型间存在差异。

# 局限性与未来方向

在解读本系统综述与Meta分析结果时，应考虑以下几点局限性。首先，多个合并分析中观察到显著异质性，这可能反映了动物和细胞模型、AD诱导方法、PPAR亚型、药物剂型、剂量、治疗持续时间、给药途径以及结局评估方法的差异。虽然……

# 资金支持

本研究由伊朗Golestan医科大学神经科学研究中心提供资金支持[基金号：115063]。

# 伦理声明

本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究已获得神经科学研究中心批准（批准号：IR.GOUMS.REC.1404.226）。

# 生成式AI及AI辅助技术写作过程声明

在撰写本文过程中，作者使用了"Perplexity AI"以提高文稿的可读性和语言表达。在使用该工具/服务后，作者按需审阅和编辑了内容，并对所发表文章的内容承担全部责任。

# 利益冲突声明

作者声明以下可能存在潜在利益冲突的财务关系/个人关系。Leila Karimi-Zandi报告获得了Golestan医科大学的资金支持。如有其他作者，则声明他们不存在已知的可能影响本文工作的竞争性经济利益或个人关系。

# 致谢

作者衷心感谢跨学科学校研究所提供的宝贵支持以及所提供的综合研究平台。

# 利益冲突披露

作者不存在利益冲突。

# 数据声明

数据可根据要求提供。

Narges Dashti | Zeinab Ashrafzadeh | Giti Sadeghi | Moslem Solhirad | Leila Karimi Zandi