小胶质细胞FKBP51通过驱动免疫代谢功能障碍，将围手术期神经认知障碍与阿尔茨海默病联系起来

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Microglial FKBP51 drives immunometabolic dysfunction linking perioperative neurocognitive disorders and Alzheimer’s disease

　　

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  FKBP51是PND和AD中共有的代谢枢纽基因，在两者中均显著上调。
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  FKBP51损害小胶质细胞的氧化磷酸化和Aβ吞噬作用。
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  靶向FKBP51将PND与AD病理联系起来，并提供新的治疗策略。

引言

随着全球人口老龄化的加速，阿尔茨海默病（AD）和围手术期神经认知障碍（PND）已成为严重威胁老年人认知健康的主要疾病。AD是最常见的神经退行性疾病，临床特征为进行性记忆衰退和认知功能恶化。相比之下，PND主要表现为老年患者在手术和麻醉后出现的急性或持续性认知障碍。尽管这两种疾病的发病模式和疾病轨迹存在显著差异，但越来越多的证据表明，PND与AD并非相互排斥，而是在衰老背景下共享某些关键的病理机制[1]，[2]。临床研究表明，术后出现PND的老年患者面临长期认知衰退和后续痴呆的风险显著增加[3]。此外，已有AD病理改变的患者对手术应激更为脆弱，更易发生术后认知恶化[4]。这表明急性围手术期损伤可能加速潜在神经退行性进展，而慢性神经退行性改变可能降低大脑对应激性损伤的抵御能力。因此，阐明连接PND和AD的共同分子机制对于理解衰老相关认知障碍的发展具有重要意义。

异常Aβ沉积被认为是PND和AD共有的关键病理基础之一。在AD中，Aβ的持续积累不仅直接诱发突触功能障碍和神经元损伤，还进一步激活大脑固有免疫系统，建立慢性神经炎症微环境。近期研究表明，围手术期的手术创伤和麻醉也可促进Aβ的生成和沉积，并诱发认知功能障碍[5]，[6]。与此同时，PND和AD大脑均表现出显著的小胶质细胞活化和炎症细胞因子释放，提示神经免疫失调可能是两种疾病的重要共同机制[3]，[4]。值得注意的是，越来越多的证据表明，小胶质细胞功能障碍的本质不仅仅是炎症激活，还伴随着深远的代谢重编程异常。特别是在AD进程中，小胶质细胞通常表现出线粒体功能受损、氧化磷酸化减少和活性氧积累等病理特征。这些变化显著削弱了其清除Aβ的吞噬能力，并进一步驱动促炎反应的持续放大[7]，[8]。恢复线粒体氧化磷酸化水平不仅能增强小胶质细胞对Aβ的清除能力，还可缓解神经炎症并延缓AD病理进展[9]，[10]。然而，对于调控小胶质细胞免疫代谢的关键上游分子的系统的理解仍然缺乏，尤其是在PND和AD共享的病理背景下，核心调控机制尚未阐明。

FKBP脯氨酸异构酶51（FKBP51）是一种高度应激敏感的免疫亲合素家族蛋白，是糖皮质激素受体复合物的重要调节因子。既往研究主要将FKBP51视为与慢性应激和精神障碍相关的分子[11]，[12]。然而，近年来不断积累的证据表明，FKBP51在衰老、炎症和代谢异常中也发挥着不可忽视的作用[13]。研究表明，FKBP51通过调控NF-κB、AKT和应激相关信号通路参与放大炎症反应，并与线粒体功能障碍、氧化应激和细胞代谢失衡密切相关[14]，[15]。此外，FKBP51本身表现出明确的年龄依赖性增加，其异常激活与多种衰老相关疾病密切相关[16]，[17]。由于围手术期手术创伤本质上是一种强烈的免疫反应事件，而免疫失调是神经退行性病理的重要驱动因素，FKBP51可能作为连接外周免疫和中枢神经炎症的关键桥梁。然而，目前关于FKBP51在PND和AD中作用的研究仍然缺乏，尤其是其是否通过调控小胶质细胞代谢稳态和Aβ清除参与这两种疾病的共同病理进展仍有待阐明。

基于上述背景，本研究整合了PND和AD脑组织的转录组数据，筛选出共同异常表达的代谢相关基因，并鉴定出FKBP51为与认知衰退显著相关的关键枢纽基因。进一步研究发现，FKBP51富集于小胶质细胞中，且在PND和AD脑组织中均显著升高。功能实验表明，抑制FKBP51增强了小胶质细胞对Aβ的吞噬能力并降低了促炎反应。机制研究进一步显示，FKBP51上调导致小胶质细胞线粒体氧化磷酸化功能受损、ROS积累增加和能量代谢稳态紊乱，而敲低Fkbp5则恢复了线粒体功能并促进小胶质细胞向保护性表型转化。我们的研究揭示了FKBP51介导的小胶质细胞免疫代谢失衡可能是连接PND和AD共同病理过程的关键机制，并为靶向小胶质细胞代谢重编程干预Aβ相关认知障碍提供了新的理论基础。

章节片段

数据处理

本研究涉及的转录组数据来源于NCBI-GEO公共数据库。选择了围手术期神经认知障碍（PND）相关数据集GSE174412，包含3个正常脑组织样本和3个PND脑组织样本。使用阿尔茨海默病（AD）数据集GSE125583，共纳入289个脑组织样本。将原始表达矩阵导入R软件（版本4.2.0），并使用"limma"包进行背景校正

FKBP51在PND和AD脑组织中异常升高，并与认知衰退密切相关

为了鉴定围手术期神经认知障碍（PND）和阿尔茨海默病（AD）中共有的代谢相关分子靶点，我们首先对PND小鼠和AD患者脑组织的转录组数据进行了整合生物信息学分析。结果显示，32个差异表达基因在PND和AD脑组织中均发生了显著改变（图1A）。随后，通过将这些基因与已知代谢相关基因集取交集，我们鉴定出11个代谢

讨论

在本研究中，通过整合PND和AD脑组织的转录组数据，我们鉴定出FKBP51为在两种疾病中均共同且异常上调的关键代谢相关基因。我们进一步证实其表达水平与AD患者的认知衰退显著相关。额外研究揭示FKBP51主要富集于小胶质细胞中，并可被Aβ刺激显著诱导。功能实验表明

CRediT作者贡献声明

李 yanjun：撰写初稿、概念化。丁 Yi：撰写初稿、概念化。杨 Shan：撰写初稿、数据整理。吴 Dan：方法学、调查、数据整理

伦理声明

本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经西安交通大学动物伦理委员会批准。（批准号：XJTUAE2026-551）

参与同意

不适用。

发表同意

不适用。

伦理批准

不适用。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

资助

不适用。

利益冲突声明

? 作者声明不存在任何已知的经济利益或个人关系，这些情况可能被认为会影响本论文中报告的工作。

致谢

我们感谢所有GEO数据构建者和数据贡献者。

杨 Shan | 吴 Dan | 李 Yanjun | 丁 Yi