《Biochemistry and Biophysics Reports》：PDCD1 SNPs and alloimmune transplant outcomes: mechanistic basis and human evidence across solid organ transplantation and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
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摘要专业翻译
背景：程序性细胞死亡1基因（PDCD1）编码程序性死亡受体1（PD-1），这是一种抑制性免疫检查点受体，参与调控外周耐受和同种免疫活化。
范围：本叙述性综述整合了PDCD1单核苷酸多态性（SNP）与移植相关同种免疫结局之间的机制性及人类研究证据。
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背景：程序性细胞死亡1基因（PDCD1）编码程序性死亡受体1（PD-1），这是一种抑制性免疫检查点受体，参与调控外周耐受和同种免疫活化。
范围：本叙述性综述整合了PDCD1单核苷酸多态性（SNP）与移植相关同种免疫结局之间的机制性及人类研究证据。在实体器官移植（SOT）中，研究结局主要围绕排斥相关终点展开；而在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、骨髓移植（BMT）和脐血移植（CBT）中，移植物抗宿主病（GVHD）、复发、感染、生存、死亡和植入则被视为临床性质不同的终点，而非SOT意义上的排斥。
证据综合：PDCD1变异涵盖调控区、内含子区、编码区和3′非翻译区（3′UTR）等位点，可能具有不同的生物学后果。部分变异已有实验研究支持其对转录调控或转录因子结合的影响，而其他变异的生物学意义尚不明确，可能取决于与邻近调控等位基因的连锁不平衡。人类移植研究仍有限且异质性较高：SOT研究大多为阴性或结论不明确，而allo-HSCT/CBT研究报告了与GVHD、复发、感染、生存、死亡或植入的相关性，但多数有待独立重复验证。因此，所报告的基因型–结局关系应视为关联而非因果关系证据，当前证据尚不足以支持基于单个PDCD1变异进行经过验证的临床预测。
结论：PDCD1变异作为同种免疫结局的上下文依赖性修饰因子具有生物学合理性，但目前尚无任何单个变异可用于临床风险预测。未来研究应优先关注移植特异性终点、供者–受者配对分析以及独立验证。
论文解读文章
一、研究背景与问题提出
程序性细胞死亡1基因（PDCD1）编码程序性死亡受体1（PD-1），这是一种在抗原暴露后诱导表达于活化T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞、单核细胞及调节性T细胞表面的抑制性免疫检查点受体。PD-1与程序性死亡配体1（PD-L1）或程序性死亡配体2（PD-L2）结合后，可削弱T细胞受体（TCR）和共刺激信号，从而抑制效应细胞扩增、细胞因子产生及免疫介导的组织损伤。在移植情境中，免疫系统需要区分有害的外来性与可耐受的供者组织，PD-1通路因此占据关键位置。
移植相关同种免疫在不同移植类型中具有不同的临床表现。在实体器官移植（SOT）中，受者免疫细胞对供者抗原的识别通常以移植物排斥为核心讨论，包括急性细胞性排斥、抗体介导的排斥、混合性排斥、延迟移植物功能及慢性移植物损伤。而在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、骨髓移植（BMT）和脐血移植（CBT）中，供者来源的免疫细胞可能攻击受者组织并产生移植物抗宿主病（GVHD），同时同一供者免疫应答也可能介导有益的移植物抗白血病效应，因此临床结局研究通常报告GVHD、复发、巨细胞病毒感染、死亡、生存和植入，而非SOT意义上的排斥。
PDCD1单核苷酸多态性（SNP）可能影响启动子活性、转录调控、信使RNA（mRNA）稳定性、受体表达或与更广泛的免疫调控单倍型的连锁关系。即使PD-1通路活性的微小差异，也可能改变同种反应性T细胞被激活、抑制、耗竭或维持于损伤性炎症状态的阈值。然而，现有人类研究证据有限且异质性高，SOT研究大多为阴性或结论不明确，而allo-HSCT/CBT研究报告的关联多数有待独立重复验证。因此，开展这项综述研究的核心问题并非PDCD1变异是否一致性地增加或降低移植风险，而是在何种移植特异性生物学条件下某一变异才具有临床意义。
二、研究内容与主要结论
研究人员通过系统的叙述性综述，整合了PDCD1多态性、PD-1/PD-L1信号通路与移植相关免疫结局之间的机制性及人类研究证据。研究得出以下主要结论：PDCD1变异作为同种免疫结局的上下文依赖性修饰因子具有生物学合理性，但尚无任何单个变异可用于临床风险预测。在SOT中，PD-1活性主要在受者免疫应答针对供者组织的背景下评估；而在allo-HSCT后，供者来源的免疫系统可同时介导有害的GVHD和有益的移植物抗白血病活性。同一种PDCD1变异可能因携带者身份（供者或受者）、作用的免疫区室、炎症与免疫抑制环境以及所测量的终点不同，而产生不同甚至相反的临床后果。当前证据不足以支持基于单个PDCD1变异进行经过验证的临床预测，未来研究应优先关注移植特异性终点、供者–受者配对分析以及独立验证。
三、主要关键技术方法
研究人员采用结构化文献检索策略，检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science核心合集及Google Scholar数据库，时间范围从建库至2026年5月5日。检索策略结合基因与通路相关术语及移植相关术语，涵盖“PDCD1”“PD-1”“PD-L1”“CD274”“rs36084323”“rs5839828”“rs11568821”“rs2227981”“rs2227982”“rs10204525”等变异标识符，以及“移植排斥”“实体器官移植”“肾移植”“肝移植”“造血干细胞移植”“骨髓移植”“脐血移植”“移植物抗宿主病”“复发”“植入”“巨细胞病毒感染”等结局相关术语。同时手动筛查相关文献的参考文献列表以补充符合条件的研究。纳入同行评审的、评估供者或受者来源PDCD1基因型与明确移植结局相关性的人类研究作为直接临床证据的主要来源；PDCD1变异的功能研究、通路水平表达研究及检查点阻断报告仅在提供机制性或转化背景时纳入。由于可用研究在移植类型、祖先背景、变异选择、供者–受者结构及临床终点方面存在显著差异，研究人员采用叙述性综合而非荟萃分析。变异聚焦证据库包含14篇核心报告，包括12项评估供者或受者来源PDCD1基因型与移植结局相关性的主要人类研究、1项荟萃分析及1项功能启动子研究。其中两项来自伊朗肾移植队列的研究涉及重叠的PDCD1变异但评估不同临床结局，两项分析均源自同一172例受者队列，应视为对同一研究人群的互补评估而非独立重复验证。
四、研究结果
4.1 PD-1/PD-L1在同种免疫中的生物学机制
PD-1蛋白是淋巴细胞活化后出现的核心抑制性受体，有助于防止免疫应答超出受控且保护组织的水平。其配体PD-L1和PD-L2由抗原呈递细胞表达，并可在炎症条件下诱导表达于多种非造血组织。移植物内部的PD-L1表达提供了一种局部免疫调控形式：内皮细胞、上皮细胞、基质细胞和浸润免疫细胞可表达PD-L1，尤其在干扰素-γ等炎症细胞因子影响下。实验性移植研究显示，中断PD-1/PD-L1信号可加速移植物损伤、增加细胞浸润并削弱耐受促进机制。在allo-HSCT中，供者T细胞为移植物抗白血病活性所必需，但同一免疫应答也可损伤宿主组织并驱动GVHD。PD-1/PD-L1信号有助于抑制过度的供者T细胞同种反应性，但过度的检查点活性也可能降低抗肿瘤免疫，这解释了治疗性PD-1阻断在allo-HSCT后既可带来临床获益也可引发严重免疫并发症的现象。
4.2 PDCD1基因与蛋白结构、SNP类别及功能假说
PDCD1基因编码的PD-1蛋白（又称CD279，UniProtKB/Swiss-Prot编号Q15116）是一种288个氨基酸的单次跨膜I型膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。其胞质尾部含有以Y223为中心的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和以Y248为中心的免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM），支持抑制性信号复合物的募集。在选定的PDCD1变异中：rs36084323（PD-1.1）位于启动子区，启动子报告实验已证实其具有等位基因依赖性转录活性；rs5839828是启动子区的多聚G插入/缺失（indel）长度多态性，双荧光素酶报告实验显示不同重复长度等位基因的转录活性存在差异；rs11568821（PD-1.3）位于MANE Select转录本外显子4和5之间的内含子区（历史上称为内含子4），实验证据支持其改变活化淋巴细胞中RUNX1依赖性转录调控；rs2227981（PD-1.5）为同义变异（p.Ala268=），不改变编码的丙氨酸残基；rs2227982（PD-1.9）为错义变异（p.Ala215Val），以缬氨酸替代第215位的丙氨酸；rs10204525（有时报告为PD-1.6）位于3′非翻译区（3′UTR），可能影响等位基因特异性microRNA介导的PDCD1表达调控。研究人员强调，数据库定义的变异后果类别应区别于实验证实的功能效应，连锁不平衡可能使关联信号来自被检测变异本身、连锁的调控等位基因或更广泛的单倍型背景。
4.3 实体器官移植中的直接人类移植遗传学证据
在肝移植中，Thude等人评估了德国肝移植受者中PDCD1 rs11568821和rs41386349及CTLA4变异与急性排斥的关系，未发现显著关联。Zolfaghari等人评估了PDCD1和CD274（编码PD-L1）多态性与肾移植受者急性排斥或稳定移植物功能的关系，PDCD1 rs2227982基因型在移植受者中较健康对照更常见，并在延迟移植物功能患者中富集，提示PDCD1变异可能更相关于早期移植物损伤而非单纯急性排斥。Hoffmann等人评估了469例肾移植受者的rs11568821，发现A等位基因与未接受巨细胞病毒预防的血清阳性受者中巨细胞病毒感染风险增加相关（OR 2.60；p=0.006），多变量分析后仍独立相关（OR 2.54；p=0.010）。Niknam等人从172例受者的伊朗队列中发现rs11568821基因型和等位基因频率在巨细胞病毒感染的女性受者中较高。一项关于共刺激分子基因多态性与急性移植物排斥的荟萃分析发现，CD28和CD86的排斥相关关联强于PDCD1。另一项包含528例肝移植受者和410例供者的研究显示，受者rs11568821 A等位基因携带状态与晚期急性排斥相关（HR 3.739；p=0.004），在A等位基因受者接受rs4143815 GG供者移植物时风险最高。此外，一项100例埃及肾移植受者的非并发队列研究显示，rs2227982 AG基因型在急性排斥组和无排斥组间分布相似，未发现显著的PDCD1特异性关联。
4.4 异基因造血干细胞、骨髓和脐血移植后的直接人类移植遗传学证据
在allo-HSCT/BMT/CBT中，临床相关终点不同于SOT排斥。一项针对急性白血病患者及其供者的HSCT研究评估了五个PDCD1变异（rs5839828、rs36084323、rs41386349、rs6705653和rs2227982），发现这些变异与一个或多个不良移植后结局相关，包括死亡、巨细胞病毒感染、GVHD和复发，关联方向和临床终点因变异、白血病亚型和遗传模型而异。一项包含1485例HLA相合同胞供者allo-HSCT的多中心供者基因型研究评估了供者rs36084323和rs11568821与急性GVHD的关联。与SOT研究相比，HSCT/CBT研究报告的PDCD1关联更为多样，涵盖GVHD、复发、感染、生存、死亡和植入等终点，但多数有待独立重复验证。
五、讨论与结论
讨论部分指出，PDCD1变异的功能后果可能因基因组位置和调控背景而异。部分位点已证实具有调控效应，而其他报告的关联可能反映连锁变异或单倍型效应而非被检测SNP的独立效应。在肝移植中，受者PDCD1 rs11568821与供者CD274 rs4143815联合与晚期急性排斥相关，支持PD-1/PD-L1轴协调变异的相关性，但该研究的功能表达数据是针对供者CD274 rs4143815而非受者PDCD1 rs11568821生成的。供者PDCD1 rs36084323和rs11568821与HLA相合同胞allo-HSCT后急性GVHD相关。现有证据的异质性来源包括移植类型、祖先背景、变异选择、供者–受者结构和临床终点的差异。遗传关联、变异特异性功能、因果关系和临床预测之间需要明确区分：关联可识别潜在相关位点，但不建立被检测变异直接介导表型的因果关系；功能证据增强特定变异的生物学合理性，但缺乏移植相关免疫区室的对应证据则不足以证明因果贡献；即使在生物学上合理，单队列中识别的关联在独立或前瞻性人群中证明判别性能和可重复性之前，不能视为临床预测性。
研究结论指出，PDCD1变异作为同种免疫结局的上下文依赖性修饰因子具有生物学合理性，但尚无任何单个变异可用于临床风险预测。未来研究应优先关注移植特异性终点、供者–受者配对分析以及独立验证，以明确PDCD1变异在移植免疫中的确切作用。
