在组织病理学确诊的阿尔茨海默病中，利用氟塔波肽 PET 检测初级同种异型同质皮层的神经原纤维缠结沉积

《iScience》：Neurofibrillary tangle deposition in primary idiotypic isocortices using flortaucipir PET in histopathologically confirmed Alzheimer’s disease

　　

# 重点摘要
* 在 Braak V 期和 VI 期观察到初级同型皮层中的 Flortaucipir 摄取
* 视觉和听觉同型皮层的摄取量高于感觉运动皮层
* 初级同型皮层中的 Flortaucipir 摄取及其变化率与内嗅皮层不同
* 年龄越小，初级同型皮层区域的摄取量越高

# 摘要
Tau 蛋白在阿尔茨海默病（AD）中的沉积在整个大脑中呈典型模式扩散，这种模式由 Braak 神经原纤维缠结分期方案所捕捉。虽然初级同型皮层的受累定义了最高分期，但不清楚 Flortaucipir PET 摄取在不同初级同型皮层区域间是否存在差异。我们确定了 155 名尸检确诊 AD 参与者中初级视觉、听觉、运动和体觉同型皮层的 Flortaucipir 摄取与 Braak 分期的关系。从 Braak V 期开始观察到 Flortaucipir 摄取，视觉和听觉同型皮层显示比体感和运动皮层更大且更快的摄取增加；年龄和 APOE ε4 影响摄取。初级同型皮层中的 Flortaucipir 摄取和变化在外侧颞叶皮层中相似，但在内嗅皮层中不同。研究结果表明，AD 中初级同型皮层的 Tau 沉积发生时间比目前强调的更早，尽管它们之间存在差异。鉴于这些发现，需要评估 AD 中初级同型皮层受累的临床相关性。

**图解摘要**

# 引言
阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，病理特征是大脑中存在两种异常蛋白质：β-淀粉样蛋白和 Tau 蛋白。β-淀粉样蛋白以老年斑形式沉积在大脑中，而 Tau 蛋白以神经原纤维缠结（NFTs）形式沉积。老年斑是由 β-淀粉样蛋白组成的细胞外病变，伴或不伴营养不良性神经突；而 NFTs 是由 Tau 配对螺旋丝组成的位于锥体细胞胞体内的细胞内包涵体。AD 患者通常在 65 岁以上出现症状，包括早期情景记忆丧失，这是由于大脑边缘系统的细胞和亚细胞成分被破坏所致。然而，相当大一部分 AD 患者表现出的不是早期情景记忆丧失，而是行为、语言、运用能力或视觉空间/视觉感知功能的变化。这些患者被诊断为非典型 AD；他们发病年龄往往低于 65 岁，并常显示出 NFT 病理改变，主要位于同型皮层，边缘系统区域相对保留。

在过去的三个多十年里，不同的分期方案试图捕捉 AD 中大脑不同区域老年斑和 NFTs 扩散/分布的情况。目前，β-淀粉样蛋白和 NFTs 分布最受认可的两个分期方案分别是 Thal β-淀粉样蛋白分期和 Braak NFT 分期。根据 Thal 分期方案，β-淀粉样蛋白沉积首先发生在新皮层（Thal 1 期），然后扩散至边缘区域（Thal 2 期）、基底神经节（Thal 3 期）、脑干（Thal 4 期），最后到达小脑（Thal 5 期）。在同样采用六分期方案的 Braak NFT 分期方案中，NFTs 沉积首先出现在跨内嗅皮层（I 期），随后累及内嗅皮层（ERC）和海马（Braak II 期），然后扩散至颞叶新皮层（Braak III 期）、基底前脑（Braak IV 期）、联合新皮层（Braak V 期），最后是初级新皮层（VI 期）。

同型皮层（或新皮层）是大脑具有 6 层结构的区域（即有 6 层皮层），包括初级特异皮层和联合同型皮层。初级特异皮层包含原始视觉、听觉、嗅觉、味觉、体觉（即感觉）和运动过程（例如执行投掷橄榄球的动作），而联合皮层影响模态功能的规划、整合和解释，如编程、规划和整合投球动作所需的运动。大脑不同叶分布着许多不同的初级同型皮层区域。这些包括位于额叶的初级运动皮层（M1，Brodmann 4 区），位于顶叶的初级体觉皮层（S1，Brodmann 3-1-2 区），位于枕叶的初级视觉皮层（也称为纹状皮层；V1，Brodmann 17 区），位于后上方外侧颞叶的初级听觉区（也称为赫歇尔回；A1，Brodmann 41、42 区），以及味觉和嗅觉初级功能的其他区域。最近，初级运动和体觉同型皮层被进一步细分为更小的区域，以提供更精细的功能和解剖知识。

关于 β-淀粉样蛋白和 Tau 沉积的知识主要来自神经病理学研究，后者被认为是死亡时鉴定大脑中异常蛋白沉积的金标准。然而，神经病理学研究无法回答疾病早期蛋白沉积的问题，也无法解决蛋白沉积随时间变化的速率问题。在过去二十年中，先进的配体化学和正电子发射断层扫描（PET）有助于开发生前生物标志物，用于指示 β-淀粉样蛋白/老年斑和 Tau/NFTs 负荷。NFTs 负荷和分布最常用的生物标志物之一是配体 Flortaucipir（18F-AV1451, T807）。放射自显影研究表明，Flortaucipir 摄取与 Braak NFT 分期之间存在极佳相关性；因此，Flortaucipir PET 是评估 AD 大脑中 NFTs 沉积和行为的优秀技术。迄今为止，只有少数影像 - 病理学研究直接评估了生前 Flortaucipir PET 与死后 NFTs 病理之间的关系。大多数研究使用单个初级同型皮层区域，通常是初级视觉皮层（V1），来确定 Braak NFT VI 期。此外，关于蛋白沉积随时间变化的速率知之甚少。

在本研究中，我们检查了 155 名尸检确诊 AD 参与者队列的 Flortaucipir PET 数据，以阐明四种不同初级同型皮层区域（其中两种被进一步细分（M1，S1））中 NFTs 病理和 Braak NFT 分期的行为。我们在另外 29 例中验证了这些发现。我们假设，虽然初级同型皮层的受累与 Braak NFT VI 期有关，暗示 NFTs 行为在初级同型皮层区域之间存在病理同质性，但在 Braak VI 期及之前 NFTs 的负荷和积累速率存在差异。了解这些初级同型皮层区域的受累情况以及疾病扩散如何累及这些区域，有助于我们进一步了解 AD 的生物学，并更好地定义适当的 Tau PET 生物标志物以捕捉临床试验中的疾病进展。这些知识也对于病理分期以及实施标准临床测试套件来评估 AD 中初级同型皮层功能障碍的相关性具有重要意义。

# 结果
## 队列特征
我们纳入了 155 名来自明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所的参与者，他们在生前接受了 Flortaucipir PET 成像，在 2016 年 8 月 28 日至 2024 年 5 月 5 间接受了尸检评估，并患有 AD（Thal Aβ 期 1–5 和 Braak NFT 分期 0-VI）。排除标准为无 β-淀粉样蛋白沉积（即 Thal 期 = 0）、额颞叶变性（FTLD）的病理诊断或其他主要病理诊断。所有 155 名参与者均参加了三项由 NIH 资助的队列研究之一，包括梅奥诊所阿尔茨海默病研究中心（PI：Boeve）、梅奥诊所老龄化研究（PI：Petersen）或神经退行性疾病研究组（PIs：Josephs/Whitwell）。参与者特征见表 1。队列中男性多于女性（58%）。死亡时的中位年龄为 79 岁（四分位距 69–89 岁），最后一次可用的 Flortaucipir PET 扫描在死亡前中位 2.5 年（1.6–3.9 年）获得。在死亡前最后一次就诊时，28 人（18%）认知未受损，74 人（48%）患有典型记忆性阿尔茨海默型痴呆（包括 17 例由 AD 引起的记忆性轻度认知障碍），21 人（14%）被诊断为非典型阿尔茨海默痴呆（11 例视觉变异，9 例语言 [健忘] 变异，1 例行为变异），32 人（21%）被诊断为非阿尔茨海默痴呆（15 例路易体痴呆，7 例难以分类的痴呆，7 例帕金森综合征，2 例血管性痴呆，1 例原发性进行性失语的流畅性变异型）。在认知未受损者中，大多数（79%）的 Braak 分期为 0-IV 期。大多数典型和非典型阿尔茨海默痴呆参与者的 Braak 分期为 V-VI 期（分别为 81% 和 90%）。相比之下，其他痴呆症参与者在 Braak 分期 0-IV 期（53%）和 Braak V-VI 期（47%）之间几乎对半分。

| 特征 | 全部 (n=155) | Braak NFT 分期 0 (n=2) | Braak NFT 分期 I (n=2) | Braak NFT 分期 II (n=17) | Braak NFT 分期 III (n=13) | Braak NFT 分期 IV (n=21) | Braak NFT 分期 V (n=33) | Braak NFT 分期 VI (n=67) |
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| 性别，女性 (%) | 65 (42%) | 0 (0%) | 1 (50%) | 4 (24%) | 6 (46%) | 5 (24%) | 16 (48%) | 33 (49%) |
| 最后一次 Flortaucipir 扫描年龄 (岁) | 76 (67, 86) | 74 (70, 79) | 65 (64, 67) | 82 (74, 89) | 85 (75, 88) | 81 (72, 88) | 81 (74, 87) | 72 (62, 82) |
| 死亡时年龄 (岁) | 79 (69, 89) | 77 (72, 82) | 66 (65, 68) | 85 (76, 92) | 89 (79, 92) | 82 (76, 89) | 84 (75, 89) | 74 (64, 84) |
| 最后一次 FTP 至死亡时间 (年) | 2.5 (1.6, 3.9) | 2.6 (2.4, 2.9) | 0.8 (0.8, 0.9) | 2.6 (1.8, 4.1) | 2.0 (0.9, 5.9) | 2.6 (1.9, 3.6) | 1.9 (1.4, 3.2) | 3.1 (1.8, 4.2) |
| 简易精神状态检查 (MMSE) | 21 (16, 26) | 26 (24, 27) | 22 (19, 26) | 25 (22, 28) | 28 (27, 29) | 22 (20, 26) | 21 (18, 26) | 18 (12, 21) |
| 临床痴呆评定量表 (CDR) | 6 (1, 10) | 4 (2, 7) | 5 (2, 8) | 2 (0, 9) | 0 (0, 2) | 2 (0, 4) | 4 (1, 8) | 8 (5, 11) |
| **种族** | | | | | | | | |
| 美洲印第安人/阿拉斯加原住民 | 1 (1%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 1 (8%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| 黑人 | 1 (1%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 1 (3%) | 0 (0%) |
| 白人 | 153 (99%) | 2 (100%) | 2 (100%) | 17 (100%) | 12 (92%) | 21 (100%) | 32 (97%) | 67 (100%) |
| 受教育年限 (年) | 14 (12, 16) | 14 (14, 14) | 12 (12, 13) | 16 (12, 16) | 12 (12, 14) | 13 (12, 16) | 14 (12, 16) | 16 (12, 18) |
| APOE ε4 基因型，N (%) | 84/150 (56%) | 1/2 (50%) | 1/2 (50%) | 5/17 (29%) | 2/12 (17%) | 12/21 (57%) | 16/32 (50%) | 47/64 (73%) |
| **最后一次就诊时的临床诊断** | | | | | | | | |
| 正常认知 | 28 (18%) | 1 (50%) | 1 (50%) | 7 (41%) | 9 (69%) | 4 (19%) | 5 (15%) | 1 (1%) |
| 典型阿尔茨海默痴呆/轻度认知障碍 | 74 (48%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 4 (24%) | 1 (8%) | 9 (43%) | 18 (55%) | 42 (63%) |
| 非典型阿尔茨海默痴呆 | 21 (14%) | 0 (0%) | 1 (50%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 1 (5%) | 3 (9%) | 16 (24%) |
| 其他痴呆 | 32 (21%) | 1 (50%) | 0 (0%) | 6 (35%) | 3 (23%) | 7 (33%) | 7 (21%) | 8 (12%) |
| **Thal 分期** | | | | | | | | |
| 1 期 | 10 (6%) | 1 (50%) | 0 (0%) | 3 (18%) | 3 (23%) | 2 (10%) | 1 (3%) | 0 (0%) |
| 2 期 | 11 (7%) | 1 (50%) | 1 (50%) | 2 (12%) | 4 (31%) | 2 (10%) | 0 (0%) | 1 (1%) |
| 3 期 | 26 (17%) | 0 (0%) | 1 (50%) | 7 (41%) | 5 (38%) | 5 (24%) | 6 (18%) | 2 (3%) |
| 4 期 | 39 (25%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 4 (24%) | 1 (8%) | 10 (48%) | 7 (21%) | 17 (25%) |
| 5 期 | 69 (45%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 1 (6%) | 0 (0%) | 2 (10%) | 19 (58%) | 47 (70%) |

**表 1 全队列按 Braak NFT 分期的特征特征**
数据显示为中位数（第 25 百分位数，第 75 百分位数）或 N (%)。APOE，载脂蛋白 E；FTP，Flortaucipir。
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## Flortaucipir 摄取的区域相关性
使用人类 Brainnetome 图谱计算了运动、体觉、听觉和视觉同型皮层区域的 Flortaucipir 标准化摄取值比（SUVR）。运动皮层也被细分为四个子区域（Brodmann 4 区的头/面区（A4hf）、上肢区（A4ul）、躯干区（A4t）和舌/喉区（A4tl）），同样，体觉皮层被细分为四个子区域（Brodmann 1、2 和 3 区的上肢和头面区 [A1_2_3ulhf]、舌/喉区 [A1_2_3tonla]、躯干区 [A1_2_3tru] 和 Brodmann 2 区 [A2]；图 1）。我们还评估了早期 Braak NFT 分期受影响的内嗅皮层（ERC）和下颞叶外侧（ITL）回区域。个体对数转换的 SUVR 数据点和具有 95% 置信区间（CI）的成对秩相关性说明了从最接近死亡时的 PET 扫描计算得出的区域 SUVR 之间的关系（图 2 和 S1）。ERC 中的 Flortaucipir 摄取与 ITL 中的摄取强烈相关（r = 0.87），但在四个初级同型皮层中仅为中度相关（r = 0.65 至 0.74）。ITL 中的摄取与听觉同型皮层中的摄取强烈相关（r = 0.86）。我们观察到运动和体觉同型皮层摄取之间存在非常强的相关性（r = 0.96），尽管相关性强度在各子区域间有所不同（r = 0.63 至 0.97）。听觉同型皮层与其他初级同型皮层之间观察到强烈相关性（r = 0.78 至 0.89）。视觉皮层中的摄取与其他初级同型皮层和 ITL 中的摄取相关性良好（r = 0.74 至 0.78）。我们还仅评估了 Braak VI 期参与者内部的相关性，因为假设在该分期时初级同型皮层会受到累及，我们观察到类似的关系模式，尽管相关性略低（图 S2）。

**图 1** 描绘 Brainnetome 图谱感兴趣区域位置的三维大脑渲染图
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大脑渲染图是使用 MRIcroGL（版本 1.2.20220720）创建的。

OPC = 枕极皮层；Mot A4hf = 运动布罗德曼4区头面部；Mot A4ul = 运动布罗德曼4区上肢；Mot A4t = 运动布罗德曼4区躯干；Mot A4tl = 运动布罗德曼4区舌/喉；Sen A1_2_3ulhf = 体感布罗德曼1、2和3区上肢、头部和面部区域；Sen A1_2_3tonla = 体感布罗德曼1、2和3区舌/喉；Sen A2 = 体感布罗德曼2区；Sen A1_2_3tru = 体感布罗德曼1、2和3区躯干；Aud A41_42 = 听觉布罗德曼41-42区；ITL = 颞下外侧区；ERC = 内嗅皮层；L = 左侧；R = 右侧

图2 各区域间flortaucipir摄取的相关性
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成对散点图阵列显示一个区域的log SUVR与另一个区域的log SUVR之间的关系。每个散点图的等级相关系数显示在每幅图的左上角，并附有95%置信区间。灰色网格线绘制在SUVR值为1、1.5和2处。黑色对角线代表恒等线，y = x。右上方图像（蓝色点）显示主要同型皮层、ERC和ITL之间的相关性，左下方图像（灰色点）显示运动和体感亚区域之间的相关性。Mot A4hf = 运动布罗德曼4区头面部；Mot A4ul = 运动布罗德曼4区上肢；Mot A4t = 运动布罗德曼4区躯干；Mot A4tl = 运动布罗德曼4区舌/喉；Sen A1/2/3ulhf = 体感布罗德曼1、2和3区上肢、头部和面部区域；Sen A1/2/3tonla = 体感布罗德曼1、2和3区舌/喉；Sen A2 = 体感布罗德曼2区；Sen A1/2/3tru = 体感布罗德曼1、2和3区躯干；Aud = 听觉；Mot = 运动；Sens = 体感；Vis = 视觉；ITL = 颞下外侧区；ERC = 内嗅皮层。

根据Braak NFT期的flortaucipir摄取变化
图3中绘制了所有区域在最后可用扫描时的flortaucipir SUVR与Braak NFT期的关系。在Braak 0-V期，所有四个主要同型皮层的中位SUVR较低，而在Braak VI期则升高。然而，有几位参与者在Braak V期的听觉和视觉同型皮层中显示出升高的SUVR（图3和4）。相比之下，ERC在Braak II期时SUVR略有升高，随后随着Braak期的增加而增加。在所有Braak期，ITL的SUVR均高于其他所有区域，且在Braak IV到VI期期间SUVR持续增加。

图3 各区域内按Braak期分组的flortaucipir SUVR
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各区域按Braak期分组的最后扫描flortaucipir SUVR。灰色点代表个体SUVR值，这些值在水平轴上进行了随机抖动以减少重叠。蓝色线连接每个Braak期的几何平均SUVR，垂直线表示95%置信区间。Mot A4hf = 运动布罗德曼4区头面部；Mot A4ul = 运动布罗德曼4区上肢；Mot A4t = 运动布罗德曼4区躯干；Mot A4tl = 运动布罗德曼4区舌/喉；Sen A1/2/3ulhf = 体感布罗德曼1、2和3区上肢、头部和面部区域；Sen A1/2/3tonla = 体感布罗德曼1、2和3区舌/喉；Sen A2 = 体感布罗德曼2区；Sen A1/2/3tru = 体感布罗德曼1、2和3区躯干；ITL = 颞下外侧区；ERC = 内嗅皮层。

图4 Braak V期参与者具有和不具有视觉和听觉同型皮层摄取的代表性tau PET SUVR图像
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参与者1在听觉（Aud+）和视觉（vis+）同型皮层均显示摄取；参与者2在听觉同型皮层显示摄取但在视觉同型皮层无摄取；参与者3在视觉同型皮层显示摄取但在听觉同型皮层无摄取；参与者4在两个同型皮层均无摄取。

我们使用广义可加模型（GAMs）来估计四个主要同型皮层区域（运动、体感、听觉、视觉）、ERC和ITL的SUVR与Braak期之间的关系（图5A；表S1）。GAM相关平滑提供了最佳拟合数据的非线性曲线。图S3显示了Braak期每增加1个单位时平均SUVR的百分比差异，图S4显示了给定Braak期下各区域间平均SUVR的差异。然后根据这些GAMs计算并绘制了估计的平均SUVR的一阶导数（图5B）。一阶导数表示在曲线的任意点上，几何平均SUVR随Braak期变化的瞬时变化率，使我们能够评估SUVR的变化以及随着Braak期增加SUVR的变化率，而与绝对SUVR无关。在Braak 0和IV期之间，所有主要同型皮层区域的SUVR相对较低（图5A；表S1），在Braak 0和I期、I和II期、II和III期或III和IV期之间没有SUVR增加的证据（图S3）。在Braak 0和IV期之间，一阶导数接近0，但从Braak IV期开始从0开始增加（图5B）。事实上，在所有主要同型皮层中，SUVR在Braak IV和V期之间以及V和VI期之间均有所增加，与Braak IV和V期之间的差异相比，Braak V和VI期之间观察到的SUVR差异更大（所有四个主要同型皮层区域p < 0.05，百分点差异范围从运动同型皮层的11个百分点到视觉同型皮层的22个百分点；图S3）。视觉和听觉同型皮层与Braak期表现出相似的关系，从Braak II期开始，其SUVR和第一导数均大于体感和运动同型皮层（图5和S4；表S1）。在所有Braak期，体感和运动同型皮层的SUVR相似，除Braak VI期外，此时体感同型皮层的SUVR显著较高（图S4）。

图5 对各区域按Braak期建模的flortaucipir PET的广义可加模型结果
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上图中显示了主要同型皮层、ERC和ITL按Braak期分组的估计几何平均SUVR及相应的第一导数曲线，下图中显示了运动和感觉亚区域。Mot A4hf = 运动布罗德曼4区头面部；Mot A4ul = 运动布罗德曼4区上肢；Mot A4t = 运动布罗德曼4区躯干；Mot A4tl = 运动布罗德曼4区舌/喉；Sen A1_2_3ulhf = 感觉布罗德曼1、2和3区上肢、头部和面部区域；Sen A1_2_3tonia = 感觉布罗德曼1、2和3区舌/喉；Sen A2 = 感觉布罗德曼2区；Sen A1_2_3tru = 感觉布罗德曼1、2和3区躯干；ERC = 内嗅皮层；ITL = 颞下叶。

ERC随着Braak期的增加而显示出SUVR增加（图5A；表S1），在Braak II期及以上的每个Braak期区间均观察到SUVR差异（图S3）。在Braak IV和V期，ERC的SUVR高于除ITL外的所有其他区域（图S4）。在Braak VI期，听觉和视觉同型皮层的SUVR追上了ERC，未观察到SUVR差异。在低Braak期，ERC的第一导数大于其他区域的第一导数（图5B），反映了SUVR的早期增加。在Braak III期之后，SUVR随着Braak期的增加而稳步增加，但第一导数的斜率不如其他区域陡峭（图5）。到Braak VI期时，ERC的第一导数小于ITL、主要视觉、听觉和体感同型皮层的第一导数，但与主要运动同型皮层的第一导数相似（图5B）。

ITL在Braak III和IV期之间、IV和V期之间以及V和VI期之间均显示出SUVR增加（图5A和S3；表S1）。在Braak II到VI期之间，ITL的SUVR高于所有其他区域，在Braak I期除视觉同型皮层外高于所有其他区域（图S4）。ITL的第一导数从Braak II期之后开始增加，并持续增加至Braak VI期，此时第一导数类似于视觉和听觉同型皮层（图5B）。

图5C和5D；表S1中显示了所有体感和运动同型皮层亚区域按Braak期分组的SUVR和第一导数。在Braak 0-IV期，运动和体感亚区域之间的差异极小（图S5和S6）。在Braak V和VI期，运动舌/喉亚区域的SUVR高于其他三个运动亚区域（图5C和S5；表S1）。在Braak V和VI期，体感布罗德曼2区亚区域的SUVR高于体感上肢/头部/面部和躯干亚区域，在Braak VI期高于体感舌/喉亚区域（图5C和S6；表S1）。同样，在Braak VI期，运动躯干亚区域显示所有运动亚区域中最低的第一导数，而体感布罗德曼2区亚区域显示所有体感亚区域中最高的第一导数（图5D）。

各临床诊断下的区域flortaucipir摄取
为了确定主要同型皮层与Braak期之间的关系是否因临床诊断而异，我们按临床诊断分别绘制了最后扫描时按Braak期分组的flortaucipir SUVR（图6；表S2）。在Braak VI期，非典型阿尔茨海默病组在运动、体感和听觉区域的平均SUVR最高（所有p ≤ 0.01），与典型AD相比，其初级视觉皮层区域的平均SUVR也更高（p = 0.01）。在ERC中，在任何Braak期，各临床诊断之间的SUVR均未观察到明显差异。由于SUVR随诊断变化的最大变异性主要出现在Braak VI期，我们进行了线性回归分析，以评估仅在Braak VI期参与者中年龄、性别、APOE和诊断与最后扫描时SUVR的相关性（图7；表S3）。在调整其他协变量后，有证据表明与典型阿尔茨海默病相比，非典型阿尔茨海默病在运动躯干区域的SUVR更高（p = 0.03）。其他痴呆组与非典型或典型阿尔茨海默病组之间未观察到差异。年龄较轻与所有区域和亚区域的SUVR更大相关（所有p < 0.001）。男性性别与视觉同型皮层（约18%，p = 0.01）和体感布罗德曼2区亚区域（p = 0.04）的SUVR较低相关。最后，APOE ε4基因型导致的差异趋于最小，尽管ε4携带者在ERC中的SUVR高约9%（p = 0.06）。

图6 各区域内按Braak期分组的最后扫描几何平均SUVR，按诊断分别显示
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Mot A4hf = 运动布罗德曼4区头面部；Mot A4ul = 运动布罗德曼4区上肢；Mot A4t = 运动布罗德曼4区躯干；Mot A4tl = 运动布罗德曼4区舌/喉；Sen A1_2_3ulhf = 体感布罗德曼1、2和3区上肢、头部和面部区域；Sen A1_2_3tonla = 体感布罗德曼1、2和3区舌/喉；Sen A2 = 体感布罗德曼2区；Sen A1_2_3tru = 体感布罗德曼1、2和3区躯干；ITL = 颞下外侧区；ERC = 内嗅皮层。

图7 Braak VI期参与者中SUVR的相关因素
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Mot A4hf = 运动布罗德曼4区头面部；Mot A4ul = 运动布罗德曼4区上肢；Mot A4t = 运动布罗德曼4区躯干；Mot A4tl = 运动布罗德曼4区舌/喉；Sen A1_2_3ulhf = 体感布罗德曼1、2和3区上肢、头部和面部区域；Sen A1_2_3tonla = 体感布罗德曼1、2和3区舌/喉；Sen A2 = 体感布罗德曼2区；Sen A1_2_3tru = 体感布罗德曼1、2和3区躯干；ITL = 颞下外侧区；ERC = 内嗅皮层；APOE = 载脂蛋白E

典型阿尔茨海默病组有足够的样本量，使我们能够拟合GAMs来评估flortaucipir在Braak期（0-VI）的摄取情况，再次评估SUVR（图S7；表S4）和第一导数（图S7）。

我们发现 Braak 分期之间发生的变化模式与在整个队列中观察到的模式相似。然而，与我们在整个队列中观察到的情况不同，我们没有看到 ERC 在 Braak V-VI 期一阶导数的变平。相反，一阶导数随着 Braak 分期以相对线性的速率增加，并且在 Braak VI 期高于运动皮层。在 Braak VI 期，ERC 中的平均 SUVR 似乎高于视觉和听觉同型皮层，但差异不显著（p = 0.82）。ITL 在 Braak 0 期和 III 期之间显示出 SUVR 增加，因此一阶导数为正，而整个队列中 ITL 在这些低 Braak 分期的一阶导数接近 0。典型阿尔茨海默病痴呆参与者与典型外阿尔茨海默病痴呆或其他痴呆诊断参与者的 GAM 估计值分别绘制（图 S8；表 S5），在所有区域或亚区域均未观察到显著差异。

多次 Flortaucipir PET 扫描参与者中 Flortaucipir 的纵向变化率
表 S6 显示了 76 名具有纵向 Flortaucipir PET 数据（即≥2 次 Flortaucipir PET 扫描）参与者的特征和临床特征。连续扫描次数范围为 2 到 6 次。使用线性混合效应模型对 Flortaucipir SUVR 的变化率进行建模。在 Braak 分期≤IV 期，没有任何区域显示出 Flortaucipir 随时间积累的速率增加（图 8）。在 Braak V 期，仅在 ITL 和视觉同型皮层观察到 Flortaucipir 随时间积累的速率增加。在 Braak VI 期，所有区域都显示出 tau 随时间积累的速率增加，其中 ERC 中的速率最低。几乎没有证据表明运动亚区域和体感亚区域之间的 Flortaucipir 积累速率存在差异。

图 8 Braak 分期内各区域的估计平均年纵向变化率
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Mot A4hf = 运动 Brodmann 4 区头/面部；Mot A4ul = 运动 Brodmann 4 区上肢；Mot A4t = 运动 Brodmann 4 区躯干；Mot A4tl = 运动 Brodmann 4 区舌/喉；Sen A1_2_3ulhf = 体感 Brodmann 1,2 和 3 区上肢、头和面部区域；Sen A1_2_3tonla = 体感 Brodmann 1,2 和 3 区舌/喉；Sen A2 = 体感 Brodmann 2 区；Sen A1_2_3tru = 体感 Brodmann 1,2 和 3 区躯干；ITL = 颞下外侧区；ERC = 内嗅皮层。

在 Braak VI 期参与者中（表 S7），基于调整协变量的线性混合效应模型，与典型阿尔茨海默病痴呆患者相比，非典型阿尔茨海默病痴呆患者在视觉同型皮层中 tau 随时间积累的速率较慢（p = 0.02）。在其他痴呆参与者与典型及非典型阿尔茨海默病痴呆组之间，tau 随时间积累的速率没有观察到显著差异。年龄较轻与 ERC（p = 0.02）、运动同型皮层（p = 0.003）、体感同型皮层（p = 0.02）和听觉同型皮层（p = 0.02）以及多个运动和体感亚区域中 tau 随时间更快的积累速率相关。男性性别仅显示与运动躯干亚区域 tau 随时间积累速率较慢有关联（p = 0.06）。存在 APOE e4 基因型与 ERC 中 tau 随时间积累速率较慢（?3%/y，p = 0.03）以及体感 Brodmann 2 区（p = 0.05）和运动舌/喉亚区域 tau 随时间积累速率较快相关。

敏感性分析和内部验证
对横断面 GAM 进行敏感性分析，比较了五种模型中的 GAM 估计值，每种模型排除样本中不同的 20% 随机子集。在所有区域中，五种不同模型的 SUVR 与 Braak 分期之间关系的 GAM 估计值几乎相同（图 S9）。此外，在 2024 年 5 月 6 日至 2025 年 5 月 1 日之间的一年内收集了 29 名符合纳入标准的新参与者，作为内部验证队列。表 S8 列出了这些验证参与者的特征。除 Braak IV 期外，验证队列中涵盖了所有 Braak 分期。这 29 名验证参与者的性别比例、死亡年龄以及最后一次扫描至死亡的时间与 155 名主要参与者队列相似。内部验证队列中认知正常参与者的频率略高，MMSE 更高，CDR 更好，APOE ε4 等位基因频率较低，且较低 Braak 分期（0-IV）的比例更高。这 29 名验证参与者最后一次可用扫描的 Flortaucipir SUVR 按 Braak NFT 分期绘制，并与原始队列中的 155 名参与者进行比较（图 S10）。验证参与者的 SUVR（包括 Braak 0 期和 I 期病例）在所有区域均处于原始队列观察到的范围内。随后拟合横断面 GAM 以估计 1) 原始 155 名参与者与 29 名新验证参与者合并（n = 184）以及 2) 仅 29 名验证参与者队列中 SUVR 与 Braak NFT 分期之间的关系（图 S11；表 S9）。在所有区域中，SUVR 与 Braak NFT 分期之间建模的关联在合并模型（n = 184）和原始模型（n = 155）中是相同的。对于较小的验证队列（n = 29），运动、感觉和视觉同型皮层以及 ERC 中 SUVR 与 Braak NFT 分期之间建模的关联与原始模型非常相似。在听觉同型皮层和 ITL 中，与原始队列相比，验证队列中 SUVR 在更低的 Braak 分期开始增加。

讨论
本研究在一项包含 155 名经尸检确认的主要 AD 病理参与者的大型队列中，调查了 Flortaucipir PET 上四个初级同型皮层区域（运动、体感、听觉和视觉同型皮层）以及初级运动和初级体感同型皮层的亚区域的 tau 沉积。将这些初级同型皮层中的 Flortaucipir 摄取与 Braak NFT 分期方案中较早涉及的 ERC 和 ITL 区域的摄取进行了比较。本研究的许多新发现此前未曾报告。首先，我们发现所有四个初级同型皮层在 Braak V 期均受影响的证据。其次，我们表明，与体感和运动同型皮层相比，基于应用于 Flortaucipir PET 数据的一种新技术——一阶导数，听觉和视觉同型皮层在整个 Braak 谱系中具有较高的 SUVR 和更快的 tau 积累。第三，我们表明这些初级同型皮层中 Flortaucipir SUVR 与 Braak NFT 分期之间的关系与在 ERC 和 ITL 中观察到的不同。敏感性分析和 29 名验证队列中的结果相似。第四，我们使用 Brainnetome 图谱对初级运动和体感同型皮层进行了细分，这提供了这两个初级同型皮层区域中 tau 积累存在亚区域差异的证据。除了这些新发现外，我们还验证了先前的工作，并显示 APOE ε4 基因型倾向于较高的 SUVR，但与 ERC 中随时间较低的积累速率相关，而年龄较轻与所有区域中较高的 SUVR 和随时间更快的 tau 积累速率相关。

我们的数据显示，在 Braak 0 至 IV 期之间，初级同型皮层区域的 SUVR 较低，表明这些阶段这些区域的受累很少或没有，这与神经病理学发现一致。在 Braak IV 期，各区域的中位 SUVR 仍然相对较低，但一阶导数在 Braak IV 期后开始增加，表明 tau 积累速率有细微的增加。事实上，我们观察到在所有四个初级同型皮层区域及其亚区域中，Braak IV 期与 V 期之间以及 V 期与 VI 期之间的 SUVR 均有所增加。因此，有证据表明初级同型皮层区域在 Braak V 期就受到累及，这比文献中目前强调的时间更早。这是一个新的发现。由于本研究未评估联合皮层，我们无法评论初级同型皮层区域是否在同一时间点或比联合皮层区域更晚受累。然而，我们可以得出结论，初级同型皮层区域的受累显然晚于 ERC 和 ITL。我们小组和其他人对临床队列中 Flortaucipir 的先前列素水平研究表明，初级同型皮层是 AD 中受累最少的区域。鉴于这些区域直到 Braak V 期才受到累及，这一点并不令人惊讶。我们的发现表明，旨在评估 AD 中 tau 病理机制和扩散模式的研究应包括初级同型皮层区域。这些发现也可能对潜在 AD 患者具有临床意义，表明与初级视觉、听觉、运动和感觉运动功能相关的体征和症状可能会受损。然而，Braak V 期和 VI 期的 AD 患者可能已有明显的痴呆症；因此，评估与初级同型皮层区域相关的体征（如听力或体感丧失）的临床检查在该组人群中将难以进行。

我们观察到初级同型皮层区域之间存在关键差异。听觉和视觉同型皮层表现出与 Braak 分期相似的关系，这与运动和体感同型皮层不同（运动和体感同型皮层表现出相似的关系）。与运动和体感同型皮层相比，听觉和视觉同型皮层在后期 Braak 分期中始终显示出较高的 SUVR 和更陡峭的 SUVR 增加。在低 Braak 分期下，听觉和视觉同型皮层中较高的 SUVR 可能反映了低水平的脱靶结合，或者可能与神经斑中的 tau 纤维结合有关。这些解释也适用于在低 Braak 分期下 ITL 中观察到的相对较高 SUVR。然而，最近的一项 PET-病理研究发现没有证据表明 Flortaucipir 与神经斑中的 tau 神经突起结合。另一种可能性是 Flortaucipir 与 β-淀粉样蛋白结合。有报道指出，在没有神经 tau 的情况下，Flortaucipir 会结合致密核心斑块中的 β-淀粉样蛋白，尽管放射自显影研究的发现并不支持这一解释。然而，β-淀粉样蛋白在沉积到 ERC 之前会先沉积在同型皮层中，这与我们的发现相符。无论低 Braak 分期下 SUVR 增加的确切解释是什么，似乎一旦听觉和视觉同型皮层中的 SUVR 开始增加，其随 Braak 分期增加的速率就快于运动和体感同型皮层中的速率，而 Braak VI 期 SUVR 的较大差异很可能是由于 NFT 负担更大所致。我们不能利用 GAM 确定性地得出任何初级同型皮层区域比其他区域更早受累的结论，本研究也不旨在解决当前的 Braak NFT 分期方案。然而，我们的发现确实支持听觉和视觉同型皮层中的 NFT 沉积，这早于体感和运动同型皮层中的沉积。对此的一种可能解释可能与不同初级同型皮层中层状细胞密度和组成的差异以及区域对 NFT 沉积的选择性脆弱性的组合有关。NFT 主要见于 III 层和 V 层的锥体细胞中，III 层与 V 层中 NFT 沉积的差异取决于所评估的同型皮层区域。因此，不同初级同型皮层中 III 层与 V 层之间细胞密度和细胞类型的差异可能导致 NFT 负担和沉积速率的差异。初级运动同型皮层的 V 层是最发达的层，由称为 Betz 细胞的特化大细胞组成。然而，Betz 细胞具有抗性，不显示 NFT 病理，这可能解释了为什么初级运动同型皮层是受累最少且最后受累的区域。另一个因素可能是 tau 从边缘系统扩散到四个初级同型皮层中每一个所需的突触数量。第三，一个初级同型皮层与另一个的相对邻近程度以及相互连接纤维的密度可能在跨突触 tau 传播中起作用。因此，相邻且具有密集互惠连接的初级运动和体感同型皮层，可能彼此行为更相似，而与距离较远的初级视觉和听觉同型皮层行为不同。

ERC 和 ITL 的行为与初级同型皮层区域略有不同。

ERC（额颞回区域皮质）显示出SUVR随Braak分期增加而升高的证据，即使在早期Braak分期也是如此，这与我们先前的报道一致，并支持ERC在Braak II期就已受到病理性影响。SUVR随Braak分期的增加而一致升高，且每一Braak分期间tau沉积的速率（即一阶导数）也随Braak分期的增加而增加，与其他所有区域类似。然而，tau沉积速率的加速度似乎在Braak III期和IV期之间最快，Braak IV期之后观察到加速度速率的变化较缓。这种减缓可能是由于接近天花板效应，可能与PET空间分辨率的局限性有关。正电子发射断层扫描的空间分辨率约为5毫米，因此该尺寸或更小的脑区在扫描数据中产生的总计数统计数据较低。这意味着小区域的信号强度始终受到限制。因此，正如我们先前讨论的那样，ERC可能在等 cortical区域刚刚开始积累tau的时间点就已接近其可检测tau沉积的最大容量。这与我们在ITL（内颞叶）和初级异型皮质区域观察到的结果不同，在这些区域中，变化速率并未减缓。事实上，ERC在Braak VI期时tau沉积随时间增加的速率也比其他区域更慢。因此，ERC中tau沉积速率的变化在较高Braak分期时正在减缓。这些发现对治疗试验具有启示意义，表明考虑SUVR值变化速率的结局指标受入组参与者Braak NFT分期的影响。

ITL在各Braak分期的SUVR和一阶导数轨迹与初级异型皮质区域相似，尽管有证据表明在较早的Braak分期即存在tau沉积，这再次与ITL在病理性上比初级异型皮质区域更早受累相一致。总之，等皮质中的tau和NFT（神经纤维缠结），无论是同源型皮质（如ITL）还是初级异型皮质，均显示出与Braak分期的相似关系。然而，ERC的关系有所不同，ERC虽然具有六层皮质结构，但其I-IV层细胞密度稀疏，且其六个层与异型皮质的六个层并不对应。

我们观察到运动皮质和躯体感觉皮质亚区域之间存在一些细微差异。Braak VI期时初级躯体感觉异型皮质中最高SUVR和一阶导数出现在Brodmann 2亚区域以及初级运动皮质的头/面部和舌/喉亚区域中。因此，tau在初级运动皮质和初级躯体感觉皮质这两个区域的整个范围内并非均匀沉积。鉴于在这些初级异型皮质内的采样可能仅捕获到一个亚区域，且不同中心很可能采样不同的亚区域，这对病理采样具有重要意义。此外，在一个亚区域中的病理采样可能无法代表初级异型皮质中整体的NFT负荷。

根据临床诊断，低Braak分期时flortaucipir SUVR无差异，但我们在Braak VI期观察到变异。与典型阿尔茨海默病痴呆相比，非典型阿尔茨海默病痴呆参与者在各异型皮质区域的平均SUVR较高，尽管只有运动-躯干亚区域的关联在模型中纳入年龄、性别和APOE基因型后仍然存在。非典型阿尔茨海默病痴呆与更高的tau NFT负荷以及皮质区域中flortaucipir摄取量较高有关，尽管非典型阿尔茨海默病痴呆与较年轻的发病年龄相关。较年轻的年龄也与更高的flortaucipir摄取量相关，因此年龄可能驱动了我们队列中非典型阿尔茨海默病痴呆运动-躯干亚区域观察到的较高摄取量。其他痴呆组在视觉皮层中与其他区域相比也显示出相对较高的SUVR。这可能是由于临床上诊断为路易体痴呆的参与者亚组所致，该疾病在此区域显示出更高的flortaucipir摄取量。GAM（广义加性模型）也仅在典型阿尔茨海默病痴呆参与者中进行拟合。Braak分期、SUVR和一阶导数之间的建模关系类似于全队列中所有感兴趣区域的主要GAM结果。因此，在整个队列中观察到的flortaucipir行为不太可能受研究中所包含的任何临床组别的偏差影响，因此可推广至典型阿尔茨海默病痴呆。Braak VI期非典型阿尔茨海默病痴呆参与者在视觉异型皮质中tau沉积随时间增加的速率低于Braak VI期典型阿尔茨海默病痴呆参与者。这与先前的发现一致，即顶枕叶在典型阿尔茨海默病痴呆中tau沉积随时间增加的速率最快之一，而在非典型阿尔茨海默病痴呆中该区域tau沉积很少。我们假设在非典型阿尔茨海默病痴呆中，tau早期已"填满"枕顶区域，随后扩散至大脑其他新区域。相反，在典型阿尔茨海默病痴呆中，tau沉积从边缘系统区域转移到枕叶。

本研究是首个评估多位参与者通过PET扫描在不同Braak NFT分期下flortaucipir沉积速率的研究。我们在低Braak分期未发现tau沉积速率随时间增加的证据。tau沉积速率随时间增加最早在Braak V期的ITL和视觉异型皮质中观察到，所有其他区域在Braak VI期显示出增加的速率。鉴于沉积速率是使用所有可用的PET扫描计算得出的，因此涵盖了通向GAMs中所使用的最后一次PET扫描的时期，初级视觉异型皮质是最早发生NFT沉积的初级异型皮质区域。在Braak VI期有证据表明，与非典型阿尔茨海默病痴呆参与者相比，典型阿尔茨海默病痴呆参与者中视觉异型皮质的tau沉积速率更慢，而运动亚区域的沉积速率更快。这表明非典型阿尔茨海默病痴呆参与者可能更早地达到视觉异型皮质的最大NFT负荷，沉积速率开始趋于平稳，而典型阿尔茨海默病痴呆参与者则继续在此区域积累tau。相反，运动皮层中的tau负荷在非典型阿尔茨海默病痴呆参与者中仍然在积累，因为其在NFT分布中受累较晚。这一发现可能由视觉变异型阿尔茨海默病痴呆的参与者驱动，因为他们在疾病后期常发展出运动症状。

较年轻的年龄与所有区域在死亡前最后一次扫描中较高的SUVR相关，同时与运动、躯体感觉和听觉异型皮质以及ERC中tau沉积更快的速率相关。先前的研究也观察到阿尔茨海默病痴呆中较年轻的参与者具有更高的SUVR和更快的tau沉积速率，反映了更具侵袭性的tau沉积。我们的研究证明年龄同样影响初级异型皮质区域。我们还观察到男性在视觉异型皮质和一个躯体感觉亚区域中SUVR较低，并在躯体感觉和听觉异型皮质中存在趋势。男性与视觉皮层中较低SUVR的关联可能与只有三分之一的视觉变异型阿尔茨海默病痴呆参与者为男性有关。然而，这一解释无法说明其他关联。性别与tau沉积速率之间的关联不太明确，但我们在一个运动亚区域中发现男性与较慢的tau沉积速率相关。这些是新发现，但与女性中观察到的更高tau SUVR和更快的tau沉积速率一致，这可能是由于围绝经期和绝经期的激素影响。APOE ε4等位基因的存在与ERC中更高的tau SUVR和更慢的tau沉积速率相关。相反，一些躯体感觉和运动亚区域中更快的tau沉积速率与APOE ε4等位基因的存在相关。分析躯体感觉和运动亚区域使我们能够进行更细致的APOE ε4关联评估。关于ERC的发现与先前文献结果一致。APOE ε4携带者在内侧颞叶中表现出更大的tau沉积。此外，一个独立队列表明APOE ε4携带者在内侧颞区域中tau沉积速率较慢，推测是因为非携带者的tau沉积追赶到了携带者的水平。然而，我们关于初级异型皮质亚区域的发现是新颖的，此前未曾报道。有趣的是，APOE ε4与初级躯体感觉和运动亚区域中更快的tau沉积相关，但与ITL、初级视觉或听觉异型皮质无关。因此，这种关联似乎特异于初级躯体感觉和运动异型皮质。其原因尚不清楚，但不太可能表明APOE ε4存在区域特异性效应。相反，APOE ε4与ERC中较慢速率但躯体感觉和运动亚区域中更快tau沉积速率的关联可能是由于Braak VI期时这些区域所发生的情况所致。在Braak VI期，ERC可能已接近NFT最大负荷，而初级躯体感觉和运动异型皮质中的NFT负荷处于相对最低水平，因此很可能具有更快的NFT沉积速率。需要注意的是，我们观察到的与年龄、性别和APOE的关联是在Braak分期为VI的参与者中确定的，因此主要在痴呆参与者中。

不同初级异型皮质区域之间flortaucipir的摄取程度倾向于相关，尽管相关性强度有所差异。运动皮质和躯体感觉皮质之间的SUVR显示出非常强的相关性。如上所述，这可能是由于这两个区域的邻近性。进一步支持的是，运动皮质和躯体感觉皮质内相邻的亚区域也倾向于显示出最高的相关性。Flortaucipir PET信号也可能渗漏到相邻区域，增加局部相关性。高相关性还可能由在相似疾病阶段受累的区域驱动。运动皮质和躯体感觉皮质之间强相关的生物学解释也可能与之前讨论中提到的细胞和分层结构有关。然而，六个不同层内细胞类型的密度在运动皮质和躯体感觉皮质之间存在差异，这反驳了后一种推测。ERC可能仅与ITL强相关，因为两者都是与Braak分期早期相关的同源型皮质，并且可能更早参与疾病过程。

我们评估了两种不同类型的速率指标。在我们的导数方法中，我们基于由横断面SUVR数据生成的跨Braak分期非线性平均曲线，建模了Braak分期之间SUVR变化的速率。因此，在导数方法中，Braak分期不被视为独立的。在纵向分析中，我们使用参与者在随时间收集的多项SUVR，并根据参与者的Braak分期为每位参与者生成SUVR变化速率。因此，在纵向分析中，特定Braak分期的结果独立于其他Braak分期所发生的事情。两种方法提供互补信息，但不应期望它们完全相同。例如，虽然在Braak V期两种方法中我们都看到初级视觉异型皮质中tau沉积速率随时间增加的证据，但在纵向方法中，我们没有检测到Braak V期时其他初级异型皮质中tau沉积速率随时间增加，尽管一阶导数显示变化速率增加的证据。这种差异可能是由于在参与者内部计算纵向测量时固有的变异性所致，这将影响纵向flortaucipir测量的敏感性。事实上，我们先前发现横断面差异优于纵向差异来区分AD与额颞叶变性。

在过去十年中，临床-影像学研究表明间接评估了AD中flortaucipir摄取与Braak NFT分期的关系，然而只有少数几项研究在经病理确诊的实际病例中评估了flortaucipir的行为。在这些影像-病理研究中，研究人员主要关注flortaucipir摄取在何时及哪个Braak NFT分期可被观察到，或者试图理解flortaucipir摄取的意义。

然而，目前尚无影像-病理学研究探讨过Braak NFT分期与初级等大脑皮层flortaucipir摄取之间的关系，也尚未确定初级等大脑皮层相较于其他感兴趣区域是何时受累的。不出所料，患者因初级等大脑皮层受累导致的AD临床功能障碍被严重低估。此外，针对与初级等大脑皮层区域相关的神经功能的标准化测试在AD患者中很少进行，原因可能是认为这并不重要，也可能是由于痴呆严重程度导致难以准确评估功能。

本研究具有许多优势。研究优势包括：相对较大的参与者队列（n = 155），所有参与者均完成了flortaucipir PET扫描，并且所有参与者均接受了脑解剖及全面神经病理学检查，其中包括Braak NFT分期。此外，近半数队列成员接受了多次flortaucipir PET扫描，这使得纵向分析成为可能。对初级运动等大脑皮层和初级体感等大脑皮层的四个亚区域进行评估也是一个优势，因为它允许对初级等大脑皮层区域进行更精细的分析。我们还进行了敏感性分析，并增加了内部验证队列以验证我们的发现并提高可推广性。

研究局限性

研究的不足之处包括Braak 0期和I期的参与者数量极少，这可能降低了模型在这两个Braak分期下估计值的可信度。验证队列中少数Braak 0期和Braak I期病例的SUVR相似；然而，从Braak 0期到II期转变的模型估计值应谨慎解读。此外，具有非典型阿尔茨海默病痴呆临床诊断或其他类型痴呆的参与者也相对较少。我们无法评估初级味觉和初级嗅觉等大脑皮层的变化，因为这些区域在脑网络图谱中并未作为独立的感兴趣区域包含在内。我们还无法评估初级等大脑皮层区域受累的临床相关性，因为队列中的参与者未接受过初级运动、体感、听觉或视觉症状的标准化测试。我们必须指出，我们的队列及其Braak NFT分期，尽管与其他AD参与者病理研究队列一致，可能并不能完美代表一般人群。尽管如此，在同一Braak NFT分期内，我们认为我们的估计值具有可推广性，我们的结论也广泛适用。然而，我们确实表明队列的平均SUVR会在一定程度上取决于队列中包含的典型与非典型AD病例的比例。最后，我们承认缺乏定量tau负荷数据可能阻碍了我们在每个Braak分期内做出进一步的结论。

总之，本研究进一步揭示了初级等大脑皮层区域的tau沉积情况，以及Braak分期方案中晚期受累区域的沉积与早期受累的ITL和ERC中tau沉积的比较。证明初级等大脑皮层区域的受累似乎比先前认为的更早，这是一个新发现，并影响到那些间接试图重现Braak NFT分期方案的神经影像学研究发现。本研究的证据支持初级运动和体感等大脑皮层在初级听觉和视觉等大脑皮层之后受累。

资源可用性

主要联系人

进一步信息和资源的请求应发送给主要联系人， Keith A. Josephs教授（[e-mail]），他将负责处理。

材料可用性

本研究未生成新的独特试剂。

数据和代码可用性

• 与本研究相关的数据可在Mendeley Repository公开获取，https://data.mendeley.com/datasets/c24rs9zy4h/1
• 本文未报告原始代码。
• 重新分析本文报告数据所需的任何附加信息均可通过向主要联系人提出请求获取。

致谢

本研究由美国国立卫生研究院资助（RF1-NS112153、R01-AG50603、P30-AG062677、R37-AG011378、U01-NS100620和U01-AG006786）、Elsie and Marvin Dekelboum家族基金会，以及Oxley基金会资助。我们感谢AVID Pharmaceuticals在提供AV-1451前体、化学生产建议和监督以及美国食品药品监督管理局的监管交叉填充许可和本文工作所需文件方面的支持。我们感谢Nirubol Tosakulwong女士（理学学士）提取用于分析的数据，以及David Jones博士、Hugo Botha博士、Vijay Ramanan博士和Stuart McCarter博士对参与者提供的患者护理。

作者贡献

概念设计：K.A.J.、J.L.W.和D.W.D.；数据整理：S.D.W.；正式分析：S.D.W.和A.T.；调查：R.S.、A.L.、D.W.D.、A.N.、M.M.M.和V.J.L.；方法学：R.S.、S.D.W.、A.L.和A.T.；软件：R.S.；资源：R.C.P.、C.R.J.、D.S.K.、B.F.B.、K.K.和J.G.R.；可视化：R.S.和S.D.W.；资金获取：K.A.J.、J.L.W.、R.C.P.和V.L.；监督：K.A.J.和J.L.W.；撰写——初稿：K.A.J.和J.L.W.；撰写——审阅与编辑：S.D.W.、A.T.、R.S.、A.L.、J.G.R.、M.M.M.、K.K.、B.F.B.、D.S.K.、A.N.、R.R.R.、D.W.D.、R.C.P.、V.J.L.和C.R.J.

利益声明

Petersen博士担任Roche Inc.、Merck Inc.和Biogen, Inc.的顾问，担任Genentech, Inc.的数据安全监查委员会成员，并从Oxford University Press和UpToDate获得版税。Lowe博士为Bayer Schering Pharma、Piramal Life Sciences、Life Molecular Imaging、Eisai Inc.、AVID Radiopharmaceuticals和Merck Research提供咨询，并从GE HealthCare、Siemens Molecular Imaging和AVID Radiopharmaceuticals获得研究支持。Boeve博士因Tau Consortium的SAB活动获得酬劳；是Alector、Cognition Therapeutics、EIP Pharma和Transposon赞助的临床试验的现场研究者；并从NIH获得研究支持。Graff-Radford博士是STROKENET的DSMB成员；是Eisai和Cognition Therapeutics部分赞助的研究的共同研究者；并从NIH获得研究支持。其他作者声明不存在财务或其他利益冲突。

生成式AI和AI辅助技术写作过程中的声明

本手稿的撰写过程中未使用任何AI生成工具。

STAR★方法

关键资源表

| 试剂或资源 | 来源 | 标识符 |
|---|---|---|
| 抗体 | | |
| 小鼠单克隆AT8克隆 | Thermo Fisher Scientific, 货号: MN1020; RRID: AB_223647 | |
| 小鼠单克隆6F/3D克隆 | DAKO, Carpinteria, CA, 货号: M0872; RRID: AB_2056966 | |
| 生物样本 | 成人脑组织 | Mayo Clinic, Rochester, MN | N/A |
| 化学品、肽和重组蛋白 | 18F-Flortaucipir | AVID Pharmaceuticals | N/A |
| 存档数据 | Mendeley | https://data.mendeley.com/datasets/c24rs9zy4h/1 | N/A |
| 软件和算法 | R: 统计计算语言和环境 | https://www.R-project.org/ | 版本4.5.1 |
| R的mgcv包 | https://doi.org/10.32614/CRAN.package.mgcv | 版本1.9-4 |
| R的numDeriv包 | https://doi.org/10.32614/CRAN.package.numDeriv | 版本2016.8-1.1 |
| R的lme4包 | https://doi.org/10.32614/CRAN.package.lme4 | 版本1.1-38 |
| R的brms包 | https://doi.org/10.32614/CRAN.package.brms | 版本2.23.0 |

实验模型和参与者详情

我们识别了Mayo Clinic中所有生前接受过flortaucipir PET检查、在2016年8月28日至2024年5月5日之间去世、接受过解剖评估且神经病理学诊断为阿尔茨海默病病理改变（ADNC）为主要诊断的个体。排除Aβ沉积缺失（Thal期 = 0）或主要病理诊断为额颞叶变（FTLD）（包括FTLD-tau、FTLD-TDP和FTLD-FET）、血管疾病、路易体病或任何其他神经退行性疾病的参与者。参与者生前已被纳入并随访于NIH资助的项目之一，包括Mayo Clinic阿尔茨海默病研究中心、Mayo Clinic衰老研究/患者登记中心，或神经退行性研究组（NRG）。共识别出155名符合该纳入标准的参与者。这些参与者的年龄、性别、种族和族裔见表1。除该原始队列外，我们识别出29名符合纳入标准且在2024年5月5日至2025年5月1日之间去世的参与者。该新队列作为内部验证队列。这29名参与者的年龄、性别、种族和族裔见表S8。

本研究经Mayo Clinic伦理审查委员会批准（IRB编号：18-001813；14-004401；712-98）。所有参与者均书面知情同意参与本研究。

方法详情

临床评估

所有参与者均接受了详细的神经学和神经心理学评估，包括用于全局认知的简易精神状态检查（MMSE）和用于全局功能状态的临床痴呆评定量表（CDR），并经过行为神经病学专家（BFB、DSK、JGR、KAJ、RCP）评估和诊断。在本研究中，我们将参与者分为四个诊断组：1）认知正常：根据已发表标准被判定为无认知损害的参与者；2）典型遗忘型阿尔茨海默病痴呆：符合已发表的遗忘型阿尔茨海默病痴呆或轻度认知障碍（MCI）标准的参与者；3）非典型阿尔茨海默病痴呆：被诊断为AD非典型表现的参与者，包括视觉型（后皮质萎缩）、语言型（语言性进行性失语）和行为变异型AD；4）其他痴呆：不符合上述三个主要诊断组标准的参与者，包括符合路易体痴呆、血管性痴呆、额颞叶痴呆、原发性进行性失语、帕金森综合征痴呆等临床标准的参与者，以及难以分类痴呆的参与者。

载脂蛋白E检测如先前所述。

神经病理学评估

所有参与者均接受标准神经病理学检查，由经过认证的神经病理学家（DWD、RRR或AN）执行，细节如先前所述。每个病例均使用抗tau抗体（小鼠单克隆AT8克隆，1:1,000稀释；Thermo Fisher Scientific）进行了Braak神经纤维缠结（NFT）分期，并使用β-淀粉样蛋白抗体（小鼠单克隆6F/3D克隆，1:10稀释；DAKO, Carpinteria, CA）进行了Thal分期。根据美国国家老龄研究所-阿尔茨海默病协会的建议，我们将参与者归类为患有阿尔茨海默病的标准是Thal β-淀粉样蛋白期为1-5且Braak NFT分期为0-VI。因此，研究中所有参与者都有脑内β-淀粉样蛋白沉积的证据，符合低、中或高AD标准。如果参与者出现与额颞叶变一致的前额叶和/或颞叶神经元丢失和胶质增生（无论亚型如何），则将其排除。

神经影像学分析

所有参与者均接受结构性头部MRI和flortaucipir PET检查，使用一致的方案。Flortaucipir PET扫描使用PET/CT扫描仪获取。施用约370MBq（范围333-407 MBq）的[18F]-flortaucipir，随后在注射后80分钟进行20分钟PET采集。扫描包括低剂量CT透射扫描后的4个5分钟动态帧。PET图像在扫描仪上使用迭代算法（OSEM）进行重建，采用标准校正和5 mm高斯后重建滤波器。所有参与者还接受GE扫描仪的3T头部MRI方案，包括磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列（TR/TE/TI, 2300/3/900 ms; 翻转角8°, 26-cm视场（FOV）; 256 × 256面内矩阵; 相位FOV为0.94; 层厚1.2 mm）。MRI扫描的中位间隔时间为flortaucipir PET扫描后一天。

MRI和PET图像在由国家超级计算应用中心托管的高性能计算环境（mForge）上使用NRG内部开发的流程（RS）进行处理。四帧PET图像在重新配准后取平均值，然后刚性配准到MPRAGE。MPRAGE扫描使用来自Mayo Clinic成人生命跨度模板（MCALT: https://www.nitrc.org/projects/mcalt/）的模板和设置的设置以及SPM12分割为灰质和白质。人类脑网络图谱被转换到MPRAGE空间，并用于输出四个感兴趣的初级等大脑皮层的flortaucipir PET摄取中位数：运动皮层、体感皮层、听觉（Brodmann区41_42）和视觉（枕极皮层，OPC）等大脑皮层。运动皮层也被细分为四个子ROI（Brodmann区4头/面区（A4hf）、上肢区（A4ul）、躯干区（A4t）和舌/喉区（A4tl）），同样，体感皮层也被细分为四个子ROI（Brodmann区1、2和3上肢及头面区（A1/2/3ulhf）、舌/喉区（A1/2/3tonla）、躯干区（A1/2/3tru）、Brodmann区2（A2））（图1）。鉴于flortaucipir PET摄取在ADNC早期即在这些区域观察到，我们也评估了ERC和ITL回。我们没有分析嗅觉等大脑皮层（Brodmann区28），因为图谱将Brodmann区28作为ERC ROI的一部分包含在内。我们没有分析味觉等大脑皮层（Brodmann区43），因为图谱未包含该区域的ROI。每个ROI内灰质和白质掩膜内的中位摄取量在左右半球之间取平均值，然后除以小脑脚灰质的摄取量来计算SUVR。

定量和统计分析

我们使用广义可加模型（GAMs）来估计Braak分期的平滑函数的平均对数转换SUVR。我们为每个感兴趣区域分别拟合GAM模型，并将基维度设置为k = 6；这使我们能够以数据驱动的方式估计Braak分期与SUVR之间的潜在关系，而无需预先指定特定的函数形式（如线性或二次）。模型估计值随后被指数化，并解释为几何平均SUVR。

我们计算了所得均值曲线的经验一阶导数，以进一步表征GAM估计值在各Braak NFT分期中斜率的变化。这一新颖方法的一个优势在于，它能够刻画SUVR递增与Braak分期之间的关系，且不受SUVR水平的影响。这使得在不同区域之间进行比较成为可能，因为这些区域可能具有不同的平均SUVR值。该汇总方法的一个优势在于其独立于SUVR水平，从而便于在不同区域之间进行比较，而这些区域可能具有不同的平均SUVR值。我们利用拟合模型中的方差-协方差估计值对各相邻Braak级别进行对比分析；对比结果以估计值、95%置信区间和p值进行总结，并使用逆变换公式100 × (exp(x) – 1)。我们还拟合了所有成对的双变量结局GAM，以便直接比较任意两个区域之间的估计值。我们采用末次扫描时SUVR对数值的线性回归模型，评估年龄、性别、APOE ε4携带状态、诊断结果与tau PET SUVR之间的关联。这些模型纳入了末次扫描至死亡的时间间隔，以控制该时间间隔差异可能带来的混杂效应。我们利用贝叶斯线性混合效应模型分析SUVR的纵向变化，以SUVR对数值作为结局变量，纳入具有两次或以上tau PET扫描的个体。我们对每个区域分别拟合模型，并将Braak分期作为随机效应，其截距和斜率互不相关。对Braak分期的这种处理方式使我们能够在所有Braak级别上获得稳定的末次扫描几何平均SUVR估计值以及SUVR随时间变化的年均百分比变化估计值。这些模型还纳入了参与者水平的不相关随机截距和随机斜率。最后，我们在Braak VI分期中至少具有两次扫描的个体中拟合了区域特异性线性混合效应模型。这些模型通过限制最大似然估计（REML）进行估计，纳入了参与者水平的不相关随机截距和随机斜率，包含年龄、性别、APOE ε4携带状态和诊断结果作为固定效应，并控制了末次扫描至死亡的时间间隔。所有分析均使用R 4.4.2版本完成。GAM模型使用mgcv包进行估计，贝叶斯线性混合效应模型使用brms包进行估计，通过REML估计的线性混合效应模型使用lme4包进行拟合。

补充信息 (1)PDF (3.63 MB) 文件S1：图S1–S11和表S1–S9