《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：GPAT3 protects against lipid stress-induced ferroptosis in hepatocellular carcinoma: From multi-omics analysis to functional validation
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•肥胖相关性状与肝癌风险存在因果关联•GPAT3 被脂质应激诱导，且在 BMI 较高的肝细胞癌（HCC）中表达升高•GPAT3 耗竭可增强 HCC 细胞对磷脂酰乙醇胺（PA）诱导的铁死亡的敏感性•FSG67 在高脂饮食喂养的 HCC 小鼠中增强索拉非尼的活性引言肝细胞癌（HC
• 肥胖相关性状与肝癌风险存在因果关联
• GPAT3 被脂质应激诱导，且在 BMI 较高的肝细胞癌（HCC）中表达升高
• GPAT3 耗竭可增强 HCC 细胞对磷脂酰乙醇胺（PA）诱导的铁死亡的敏感性
• FSG67 在高脂饮食喂养的 HCC 小鼠中增强索拉非尼的活性
引言 肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型，是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大死因 [1], [2]。尽管病毒性肝炎历来是 HCC 的主要病因，但全球范围内目前正经历着一场显著的流行病学转变 [3], [4]。代谢相关性和酒精相关性肝病正日益成为疾病负担的重要驱动因素，尤其是在发达国家和地区，有效的抗病毒治疗已显著降低了病毒性肝炎相关的 HCC [5], [6]。
这种病因学转变对 HCC 的预防和治疗带来了前所未有的挑战。代谢危险因素，包括肥胖、2 型糖尿病和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）/代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），已成为 HCC 发生的关键贡献因素 [7], [8]。在全球肥胖流行病的推动下，NAFLD 目前影响全球约 30% 的人口 [9]。尽管存在这些强烈的流行病学关联，但连接异常脂质代谢与肝细胞癌发生的分子机制仍未得到充分阐明。
全球疾病负担（GBD）研究提供了一个综合框架，用于评估不同人群和时间段的疾病负担 [10]。然而，观察性流行病学数据由于潜在的混杂因素和反向因果关系，无法建立代谢因素与 HCC 风险之间的因果关系。孟德尔随机化（MR）提供了一种强有力的工具，可以推断因果关系并最大限度地减少这些偏差 [11]。
铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化定义的细胞死亡方式，作为受调控的细胞死亡途径在癌症生物学中发挥着关键作用 [12]。核心铁死亡通路涉及谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）。该酶利用谷胱甘肽还原脂质氢过氧化物，从而防止致命的脂质过氧化 [13], [14]。由于癌细胞代谢状态改变、铁需求增加以及氧化应激增强，其对铁死亡表现出更高的敏感性 [15], [16]。鉴于脂质代谢与铁死亡之间的密切关系，鉴定连接这两个过程的 HCC 关键调节因子可能揭示新的治疗脆弱性。
甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAT）催化 de novo 甘油磷脂和三酰甘油（TAG）生物合成的第一步，也是限速步骤 [17], [18]。近期研究已表明 GPAT3 参与癌细胞代谢和药物耐药性。Wang 等人证明 GPAT3 促进脂质滴积累，并在结直肠癌中赋予化疗耐药性 [19]。Zhang 等人报道 GPAT3 通过 TAG 依赖的 NF-κB/Bcl2 通路导致 HCC 对索拉非尼产生耐药性 [20]。然而，GPAT3 在铁死亡调节和代谢相关 HCC 中的作用尚未被探索。
在本研究中，我们通过分析 GBD 2021 数据并应用 MR 来评估代谢因素与肝癌风险之间的因果关系，从而建立了流行病学背景。基于肥胖被确认为因果危险因素，我们进行了全面的生物信息学分析，以鉴定 HCC 中的关键脂质代谢调节因子。该方法鉴定出 GPAT3 作为候选基因，该基因在脂质应激期间上调，且与不良临床预后相关。随后，我们进行了功能研究，阐明 GPAT3 在脂质应激条件下保护 HCC 细胞免受铁死亡的作用。
章节摘要 GBD 数据来源与分析 1990 年至 2021 年代谢相关肝癌死亡人数和伤残调整生命年（DALYs）数据来源于全球健康数据交换（GHDx）数据库（
http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool ）。从风险列表中选择"代谢风险"，从病因列表中选择"肝癌"，采用 ICD-10 编码 C22.0–22.9 进行定义 [21]。我们从 GBD 数据库中提取了归因于"代谢风险"的肝癌死亡人数和 DALYs。对于肝癌，GBD 输出结果
代谢相关肝癌的全球疾病负担 为建立流行病学背景，我们利用 GBD 2021 数据分析了代谢相关肝癌的全球疾病负担。代谢相关肝癌死亡人数从 1990 年的 13,939 例增加到 2021 年的 59,970 例，百分比变化为 330.2%，EAPC 为 4.88（图 1A，表 1）。同样，DALYs 从 382,613 增至 1,540,437（PC = 302.6%；EAPC = 4.65）（图 1A，表 1）。年龄标准化死亡率（ASMR）从每 10 万人 0.354 增加到每 10 万人 0.695，近乎翻倍
讨论 在本研究中，我们揭示了 GPAT3 作为一种关键调节因子，保护 HCC 细胞免受脂质应激诱导的铁死亡。我们的综合方法结合了流行病学分析、孟德尔随机化、生物信息学筛选和功能验证，建立了肥胖驱动的代谢失调与 HCC 中 GPAT3 介导的铁死亡抗性之间的机制联系。这些发现对于理解代谢相关 HCC 的分子基础具有重要意义
作者贡献声明 概念设计：YZ、JY 和 WZ；数据整理：WZ 和 GZ；形式化分析：SR 和 TM；资金获取：WZ 和 ZG；方法学：JY、GZ 和 TM；监督指导：WZ；验证：ZG 和 YZ；可视化：YZ 和 JY；初稿撰写：YZ、JY 和 WZ；审阅与编辑：WZ 和 ZG。所有作者均已阅读并批准最终稿件。
伦理审批与参与者知情同意 本研究使用公开可得的数据。涉及人类参与者的程序符合《赫尔辛基宣言》（1964 年）及其修正案所批准的伦理标准，以及所有适用的地方/国家法规。
资金支持 本研究由中国国家自然科学基金资助（[82260555, 82573194]）。
利益冲突声明 作者声明不存在利益冲突。所有作者均已参与本手稿的撰写，并同意以当前格式提交本手稿。
致谢 我们感谢公开数据库提供的宝贵资源，这些资源大大促进了本研究的实施和数据分析。
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