《EUROPEAN JOURNAL OF NUTRITION》：Associations between temporal meal patterns, cardiovascular risk factors and cardiovascular disease in Swedish adults: cross-sectional and nested case-control analyses
编辑推荐：
摘要
目的
时间性进餐模式被认为可能影响心脏代谢健康，但现有证据有限、结论不一，且多为横断面研究。本研究旨在探讨时间性进餐模式与心血管风险因素之间的关联，以及进餐时间是否与偶发性心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）相关。
方
摘要
目的
时间性进餐模式被认为可能影响心脏代谢健康，但现有证据有限、结论不一，且多为横断面研究。本研究旨在探讨时间性进餐模式与心血管风险因素之间的关联，以及进餐时间是否与偶发性心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）相关。
方法
研究纳入马尔默后代研究（Malm? Offspring Study）中3812名完成4天网络饮食记录并提供空腹血样的参与者（18–75岁）。采用横断面分析评估时间性进餐模式与心血管风险因素之间的关联，同时通过巢式病例对照研究评估其与偶发性CVD的关联。
结果
进餐频率与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-cholesterol）呈非线性关联，在每日进餐4.7次时HDL水平最高。每次额外进餐与代谢综合征（metabolic syndrome, MS）风险降低15%相关。跳过早餐与较高的总胆固醇（0.12 mmol/L，95% CI：0.04，0.21）相关，且男性中与较高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-cholesterol）相关（0.15 mmol/L，95% CI：0.03，0.26），但与MS无关。进食窗口每延长1小时，总胆固醇和LDL-胆固醇分别降低（?0.03 mmol/L，95% CI：?0.05，?0.01；?0.03 mmol/L，95% CI：?0.04，?0.01），同时MS风险降低7%（95% CI：0.88，0.98）。每日第一餐时间每延迟1小时，MS风险增加9%（95% CI：1.01，1.16）。在前瞻性分析中，能量中点每延迟1小时，CVD风险增加31%（95% CI：1.00，1.74）。
结论
每日较早开始进食、规律食用早餐、较早的能量中点、较高的进餐频率以及较长的进食窗口可能与有利的心脏代谢健康相关。
论文解读：瑞典成年人时间性进餐模式与心血管健康——基于马尔默后代研究的横断面与巢式病例对照分析
一、研究背景与问题的提出
心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是全球范围内导致死亡的首要原因，每年约有2050万人因此死亡。不健康的饮食是CVD的主要可改变风险因素之一，包括健康食物（如水果、蔬菜和全谷物）摄入不足，以及不健康食物（如红肉、含糖饮料和钠）的过度摄入。近年来，除了“吃什么”之外，“何时吃”也被提出可能作为影响心脏代谢健康的潜在风险因素。人体存在以约24小时为周期的内源性节律，即昼夜节律（circadian rhythms），由位于下丘脑视交叉上核的主时钟以及外周时钟共同驱动，并受到光-暗周期等外部授时因子（Zeitgebers）的调节。昼夜节律调控包括睡眠-觉醒周期、激素分泌、体温和代谢功能在内的多种生物过程。因此，人体在一天中的特定时段对食物的准备状态更佳，而食物摄入本身也可以作为外部信号反过来影响昼夜节律和代谢过程。已有研究提示，与昼夜节律同步进食可能有利于代谢健康，例如夜间进食与全因死亡、癌症死亡和糖尿病死亡风险增加相关。
既往关于进餐模式与心血管结局之间关联的研究仍然存在局限性。首先，证据有限且结论不一致；其次，大多数研究为横断面设计，难以确立因果关系；再次，各研究之间在进餐定义和统计方法上缺乏一致性，例如是否考虑能量摄入、低报能量摄入或其他混杂因素。为了更准确地评估时间性进餐模式与心血管健康之间的关系，需要采用统一的进餐定义（即任何摄入至少210 kJ能量、两次进餐之间至少间隔15分钟的进食行为，且进餐类型由参与者自行区分），并优先使用纵向数据进行分析。
二、研究目的与意义
本研究旨在探索多种时间性进餐模式特征——包括进餐频率、每日第一餐和最后一餐的时间、进食窗口（eating window）、能量中点（energy midpoint）以及跳过早餐——与瑞典成年人心血管风险因素之间的关联，并进一步前瞻性评估这些时间性进餐模式特征是否与偶发性CVD相关联。通过在同一人群中同时使用带有精确时间戳的详细饮食记录评估多种时间性进食行为，并将其与心血管风险因素和疾病结局相关联，本研究旨在提供比以往研究更为全面的时间性进餐模式评估。
三、研究方法与技术路线
本研究基于马尔默后代研究（Malm? Offspring Study, MOS）开展了两项互补分析。MOS是一项以家庭为基础的瑞典成年人队列研究，始于2013年，参与者年龄18–75岁，由马尔默饮食与癌症研究—心血管队列参与者的成年子女和孙辈组成。研究的排除标准为年龄小于18岁、不居住于瑞典南部或在理解瑞典语信息方面存在困难。参与者在研究 clinic 接受两次访视，完成人体测量、血液采样、问卷调查、认知测试、粪便/尿液/唾液样本采集和饮食评估。随访数据从瑞典国家登记册收集，截止日期为2022年12月31日。
饮食评估方面，参与者完成了基于网络的4天食物记录（采用瑞典食品局开发的经验证的Riksmaten 2010方法），记录从第一次clinic访视后的第二天开始，因此覆盖了所有工作日和至少一个周末日。进餐模式变量包括：进餐频率（每日进餐次数的平均值）、跳过早餐（未注册预定义的“早餐”进餐类型）、第一餐和最后一餐的clock时间、进食窗口（第一餐与最后一餐之间的小时数）以及能量中点（当日总能量摄入50%被消耗的时刻）。血液样本在空腹状态下采集，分析了总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-cholesterol）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-cholesterol）和空腹血糖。代谢综合征（metabolic syndrome, MS）根据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation, IDF）标准定义。
统计分析方面，横断面分析采用多元线性回归评估进餐模式与CVD风险标志物之间的关联，采用多元logistic回归评估进餐模式与MS风险之间的关联，并调整了年龄、性别、BMI、吸烟、体力活动、教育水平、用药、能量摄入以及水果蔬菜摄入量（作为健康饮食的替代指标）。巢式病例对照研究采用风险集抽样（risk-set sampling），以1:4比例匹配性别和5岁年龄组选择对照，使用条件logistic回归（conditional logistic regression）分析进餐模式与CVD风险的关联，并通过链式方程多重插补处理协变量缺失。模型同时检验了非线性关联（使用平方项和似然比检验），并进行了排除能量摄入低报者和排除任何主餐跳过者的敏感性分析。
四、研究结果
1. 研究人群基本特征
本研究最终纳入3812名参与者（72%完成了饮食记录），平均年龄42.8岁，54%为女性，平均随访时间为5.3年。平均进餐频率为每日4.2次，女性（4.4次/日）略高于男性（4.1次/日）。男性中跳过早餐的比例高于女性。
2. 进餐模式与CVD风险因素的关联
进餐频率与HDL-胆固醇之间呈非线性的倒U形关系，在每日4.7次进餐时HDL水平最高，低于或高于该频率时HDL水平较低。跳过早餐与总胆固醇升高0.12 mmol/L（95% CI：0.04，0.21）和舒张压升高0.97 mmHg（95% CI：0.28，1.68）相关；在男性中，跳过早餐还与LDL-胆固醇升高0.15 mmol/L（95% CI：0.03，0.26）相关，但女性中未观察到该关联（性别交互p=0.054）。进一步将完全跳过早餐者和不规律跳过早餐者分别分析时，完全跳过早餐者与风险因素的关联更强，表现为总胆固醇升高0.28 mmol/L、收缩压升高3.9 mmHg、舒张压升高2.9 mmHg，但该分层分析因统计效力较低需谨慎解读。
进食窗口每延长1小时，总胆固醇降低0.03 mmol/L（95% CI：?0.05，?0.01），LDL-胆固醇降低0.03 mmol/L（95% CI：?0.04，?0.01）。能量中点每延迟1小时，收缩压升高0.26 mmHg（95% CI：0.01，0.51），舒张压升高0.21 mmHg（95% CI：0.06，0.36）。最后一餐的时间点与总胆固醇和LDL-胆固醇之间存在倒U形非线性关系：在约18:00之前呈正相关，18:00时达到最高值，此后转为负相关；HDL-胆固醇则在最后一餐约19:30时观察到最高值。
3. 进餐模式与MS的关联
进餐频率与MS风险呈负相关，每次额外进餐可使MS风险降低15%（OR 0.85，95% CI：0.75–0.96）。进食窗口每延长1小时，MS风险降低7%（OR 0.93，95% CI：0.88–0.98）。每日第一餐时间每延迟1小时，MS风险增加9%（OR 1.09，95% CI：1.01–1.16）。能量中点每延迟1小时，MS风险增加8%（OR 1.08，95% CI：1.02–1.15）。
4. 进餐模式与CVD风险的关联
在巢式病例对照分析中，能量中点每延迟1小时，CVD风险增加32%（OR 1.32，95% CI：1.00–1.74）。跳过早餐在调整模型中显示出升高的CVD风险趋势（OR 2.05，95% CI：0.56，7.52），但置信区间较宽且包含1，提示存在不确定性。未观察到其他进餐模式与CVD风险之间的显著关联。
5. 敏感性分析
排除能量摄入低报者（n=1134，29.8%）后，大多数效应估计值的方向和大小保持不变，但部分关联失去统计学显著性，可能因统计效力降低所致。排除任何主餐跳过者（n=2009）后，效应估计值与主要分析在方向和大小上保持相似，但置信区间变宽且关联不再具有统计学显著性，也反映了样本量减少导致统计效力下降。
五、研究结论与意义
本研究发现，较高的进餐频率、规律食用早餐、较长的进食窗口、较早的每日第一餐时间和较早的能量中点与心血管风险因素和/或代谢综合征相关。在前瞻性分析中，能量中点延迟与CVD风险增加31%相关，跳过早餐则显示CVD风险翻倍的趋势（但未达统计学显著性）。这些关联与既往部分纵向研究结果一致，例如早餐跳过与较高的总胆固醇、LDL-胆固醇和血压相关，以及更早的进食时间有利于心脏代谢健康。
值得注意的是，本研究中较长的进食窗口和较高的进餐频率与更有利的心血管风险因素相关，这与目前在时间限制性进食（time-restricted eating, TRE）领域推广缩短进食窗口的主流观点形成对比。本研究的发现提示，在一般人群中，较短的进食窗口（即较长的禁食期）未必有益，而较早开始进食和较早达到能量中点可能是更关键的时间性饮食因素。
本研究的优势包括前瞻性设计、覆盖4天的详细饮食评估、较多的参与者数量以及巢式病例对照设计提高了分析效率和时间有效性。局限性包括随访时间较短导致CVD事件数有限、食物摄入为自我报告可能存在低报、横断面部分无法确定因果关系，以及参与者来源和单中心设计限制了结果的普遍性。未来研究应使用更长随访时间的纵向数据，配合高质量的进餐模式评估方法，进一步验证和扩展这些发现。总体上，本研究为时间性进餐模式与心血管健康之间的关联提供了综合性的流行病学证据，提示“每日尽早开始进食、规律吃早餐、较早达到能量中点、较高的进餐频率和较长的进食窗口”可能是有利于心脏代谢健康的时间性饮食模式，这些信息有望为公众提供简便易行的心血管疾病预防建议。
