《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：Topical Calcineurin Inhibitors in Rosacea: Potential Benefit in Selected Clinical Settings and Risk of Rosaceiform Dermatitis
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玫瑰痤疮（rosacea）是一种慢性炎症性皮肤病，以持续性红斑、潮红、丘疹、脓疱和毛细血管扩张为特征，主要累及面部中央区域。局部钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors, TCIs），包括他克莫司（tacrolimus
玫瑰痤疮（rosacea）是一种慢性炎症性皮肤病，以持续性红斑、潮红、丘疹、脓疱和毛细血管扩张为特征，主要累及面部中央区域。局部钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors, TCIs），包括他克莫司（tacrolimus）和吡美莫司（pimecrolimus），已获批用于特应性皮炎（atopic dermatitis, AD），但也被超说明书用于玫瑰痤疮及其他面部炎症性皮肤病。其在玫瑰痤疮中应用的证据有限且结果不一。一些小规模非对照研究报告了临床改善，尤其是使用吡美莫司时。相反，在他克莫司和吡美莫司治疗期间均报告了玫瑰痤疮样皮炎（rosaceiform dermatitis），包括蠕形螨（Demodex）密度增加的病例。这些报告强调需要区分原发性玫瑰痤疮与类固醇诱导的玫瑰痤疮样皮炎（steroid-induced rosacea-like dermatitis, SIRD）以及其他与外用治疗相关的玫瑰痤疮样发疹。他克莫司和吡美莫司也在不同临床情境下进行了研究，现有证据不支持将两者视为可互换。当前的指南和共识声明对TCIs在原发性玫瑰痤疮中的应用未提供一致的推荐。本综述总结了TCIs在玫瑰痤疮中潜在获益和不良反应的临床证据，并讨论了其在特定临床情境中的可能作用。
**引言**
玫瑰痤疮是一种慢性炎症性面部疾病，临床表现多样。当前倾向于基于表型评估而非历史亚型分类。本回顾中保留了红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮（erythematotelangiectatic rosacea, ETR）和丘疹脓疱型玫瑰痤疮（papulopustular rosacea, PPR）的术语，因其反映原始研究用语。TCI在玫瑰痤疮中的应用仍为超说明书，现有临床证据有限。需区分原发性玫瑰痤疮、SIRD以及TCI治疗期间发生的玫瑰痤疮样皮炎。外用皮质类固醇也可能加重原有玫瑰痤疮，这不同于SIRD。当皮质类固醇被TCI替代后出现改善时，可能源于停用皮质类固醇而非TCI的特异性作用。同样，TCI治疗期间出现的玫瑰痤疮样发疹可能代表药物相关反应而非新发原发性玫瑰痤疮。评估临床史和治疗反应时需考虑这些可能性。TCI研究涉及不同患者群体、临床条件和研究设计，难以直接比较。本叙述性综述总结了相关临床研究、病例报告、专家共识和指南，重点关注报告的临床获益和玫瑰痤疮样皮炎的发生，特别关注原发性玫瑰痤疮、类固醇相关发疹和TCI相关玫瑰痤疮样皮炎的鉴别。
**文献识别**
本叙述性综述基于PubMed检索并手工筛查相关综述、指南和共识的参考文献列表，检索覆盖至2026年8月。主要检索词包括“rosacea”、“tacrolimus”、“pimecrolimus”、“topical calcineurin inhibitor”、“rosaceiform dermatitis”、“steroid-induced rosacea”和“Demodex”单独或组合使用。考虑了与他克莫司或吡美莫司在玫瑰痤疮和玫瑰痤疮样皮炎中应用相关的临床研究、病例报告、病例系列、指南和专家共识。
**临床证据**
**吡美莫司**
**吡美莫司在玫瑰痤疮和SIRD中的应用**
早期临床证据提示吡美莫司可能改善玫瑰痤疮的某些特征。Crawford等评估了12例常规治疗失败的ETR或PPR患者，每日两次外用1%吡美莫司乳膏12–18周，其中10例红斑显著改善；6例PPR患者中5例皮损减少≥80%，包括1例完全清除。但该研究规模小、非对照且局限于难治性疾病，不能据此确定其对原发性玫瑰痤疮的疗效。Kim等评估了30例PPR和ETR患者每日两次外用1%吡美莫司乳膏4周，26例完成治疗者临床评分和客观测量的红斑均显著改善，但18例长期随访中15例（83.3%）在停药后平均10.4个月复发，提示改善可能不持久。吡美莫司也在类固醇相关面部皮肤病（尤其是SIRD）中进行了研究。Chu等报告40例SIRD患者每日两次吡美莫司1%乳膏6周后红斑改善，17.5%出现局部烧灼、刺痛或瘙痒。Lee等进行了一项研究者盲法半脸研究，纳入18例SIRD患者，15例完成8周研究，治疗期间红斑、丘疹、脓疱、受累面积和患者报告症状均改善，不良反应多为轻度和一过性。这些研究提示吡美莫司可能改善SIRD，但改善也可能源于停用致病皮质类固醇，因此不能作为其对原发性玫瑰痤疮有效的直接证据。
**吡美莫司治疗PPR的对照研究**
两项对照研究评估了吡美莫司治疗PPR。Weissenbacher等进行了一项随机、赋形剂对照、双盲试验，40例PPR患者分别接受吡美莫司1%乳膏或赋形剂治疗4周，结果显示两组间玫瑰痤疮严重度评分、主观严重度评估和生活质量指标均无显著差异。Karabulut等进行了一项随机、单盲、安慰剂对照半脸研究，25例PPR患者（24例完成）一侧脸用吡美莫司1%乳膏、另一侧用赋形剂，每日两次共4周，随后随访2周。第2周时吡美莫司侧红斑和总严重度评分显著改善，但第4周时多数侧间差异不再显著。作者结论为吡美莫司总体上不优于安慰剂，尽管红斑似乎较早改善。总体而言，这些对照研究未显示吡美莫司在PPR中比赋形剂或安慰剂有明确获益。
**吡美莫司相关的玫瑰痤疮样皮炎**
治疗期间有玫瑰痤疮样皮炎的报告。Lübbe等描述1例43岁面部AD患者使用吡美莫司1%乳膏后出现玫瑰痤疮样皮炎，检查发现大量毛囊蠕形螨，口服多西环素后改善。Yoon等报告1例脂溢性皮炎（seborrheic dermatitis, SD）患者在使用吡美莫司1%乳膏期间发生玫瑰痤疮样蠕形螨病，组织病理显示大量毛囊蠕形螨，停用吡美莫司并口服米诺环素后改善。两例均显示大量蠕形螨。
**他克莫司**
**他克莫司在玫瑰痤疮和SIRD中的应用**
他克莫司治疗玫瑰痤疮的证据有限。Garg等报告8例玫瑰痤疮和2例SIRD患者每日两次0.1%他克莫司软膏6周后面部红斑和瘙痒改善。目前尚无专门评估他克莫司治疗玫瑰痤疮或SIRD的随机对照试验。
**他克莫司相关的玫瑰痤疮样皮炎**
Antille等描述了6例面部炎症性皮肤病在外用他克莫司治疗期间出现玫瑰痤疮样皮炎。其中4例原有面部炎症性疾病包括玫瑰痤疮或SD，另2例为接触性皮炎或AD。部分患者在2–3周内出现丘疹脓疱加重，另一些在数月后出现毛细血管扩张和丘疹。停用他克莫司后改善，部分患者接受抗蠕形螨治疗或口服四环素类抗生素。Fujiwara等报告3例在外用他克莫司期间出现类似玫瑰痤疮样改变，停药并口服米诺环素或罗红霉素后改善。Teraki等回顾性分析44例玫瑰痤疮样皮炎患者，其中16例与他克莫司暴露相关：8例单独外用他克莫司，8例先外用皮质类固醇后他克莫司。
**吡美莫司与他克莫司临床证据的比较**
吡美莫司的研究场景多于他克莫司，包括原发性玫瑰痤疮和SIRD，涵盖观察性研究和随机对照试验。他克莫司在玫瑰痤疮中的证据更有限，但多个病例报告和病例系列描述了他克莫司治疗期间的玫瑰痤疮样皮炎。两药尚未进行直接比较。
**指南与共识声明**
早期指南和共识将TCI纳入部分玫瑰痤疮患者的治疗选择。德国玫瑰痤疮S1指南描述外用他克莫司0.03%或0.1%软膏和吡美莫司1%乳膏对类固醇诱导的玫瑰痤疮有效，并指出他克莫司可减轻PPR红斑，但未改善丘脓疱。中国2016年玫瑰痤疮诊疗专家共识推荐TCI用于因外用皮质类固醇加重或伴瘙痒的玫瑰痤疮，建议瘙痒改善后停药，一般不超过2周。2017年瑞士S1指南区分两种TCI和玫瑰痤疮亚型：他克莫司可考虑用于I型（ETR），不推荐用于II型（PPR）；吡美莫司可考虑用于II型，也可考虑用于难治性I型，但直接证据有限，该指南还引用病例报告提示吡美莫司对肉芽肿性玫瑰痤疮可能有效。后续多个指南和共识未专门涉及TCI，包括2016年加拿大临床实践指南、2017年ROSCO（ROSacea Consensus）及其2019年更新、2020年荷兰治疗指南和2021年中国诊疗指南。2022年德国S2k指南认为现有证据不足以推荐或反对使用钙调神经磷酸酶抑制剂。2026年日本玫瑰痤疮共识详细讨论了玫瑰痤疮和玫瑰痤疮样皮炎的鉴别诊断，指出外用糖皮质激素、他克莫司和其他药物可能触发玫瑰痤疮样症状，存在暴露时应停用可疑药物并随访，停药后缓解者可归类为SIRD，而持续或复发者可能
