《Diabetology》：Diabetic Bone Disease and Fracture Healing: Molecular Mechanisms, Skeletal Fragility, and Emerging Orthopedic Therapeutic Strategies
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糖尿病（diabetes mellitus）日益被视为一种骨骼质量受损的疾病，而不仅是代谢调节异常。1型和2型糖尿病均与骨折风险增加、骨折愈合受损以及骨科并发症发生率升高相关，尽管骨矿物密度（bone mineral density, BMD）得以保留甚至升高
糖尿病（diabetes mellitus）日益被视为一种骨骼质量受损的疾病，而不仅是代谢调节异常。1型和2型糖尿病均与骨折风险增加、骨折愈合受损以及骨科并发症发生率升高相关，尽管骨矿物密度（bone mineral density, BMD）得以保留甚至升高，这凸显了传统仅依赖骨密度测量的局限性。糖尿病骨病通过复杂且相互关联的机制产生，涉及成骨细胞、骨细胞和破骨细胞功能障碍、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）蓄积、氧化应激、慢性炎症、胰岛素和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）信号传导受损，以及骨–胰腺和骨–脂肪组织串扰的破坏。本文综述了导致糖尿病骨骼脆性的细胞、分子、遗传和表观遗传机制，并探讨这些异常如何损害骨重塑、骨折愈合和骨科结局。本文特别强调骨矿物密度与骨质量之间的脱节，描述了骨微结构和基质完整性的改变如何在传统骨量测量之外导致骨骼脆性。研究进一步综述了骨折风险评估的新兴策略，包括能够更准确表征糖尿病骨病的先进影像学手段和生物标志物，并讨论了抗糖尿病药物、围手术期血糖优化以及新兴生物和表观遗传治疗方法对骨折愈合和肌肉骨骼结局的影响。通过将分子机制与临床及骨科证据相结合，本综述全面概述了糖尿病骨病，同时强调了未来研究和临床转化的优先方向。
**1. 引言**
**1.1 糖尿病作为一种全身性骨骼疾病**
糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，源于胰岛素分泌或胰岛素作用的缺陷。2021年，166万例死亡归因于该疾病，自1990年以来年龄标准化死亡率增长近8%。传统上，临床关注集中在微血管和大血管并发症上。然而，糖尿病也是骨骼发病的重要促成因素，识别其对骨骼健康和骨折风险的影响对骨科实践日益重要。1型和2型糖尿病均与髋部和椎体骨折风险增加相关，2型糖尿病还与足部骨折风险升高有关。值得注意的是，这种增加的骨折风险无法用骨矿物密度解释——1型糖尿病患者BMD常较低，而2型糖尿病患者BMD往往正常或高于非糖尿病患者。因此，糖尿病通过骨量之外的因素（如骨转换和微结构改变）导致骨骼脆性，传统BMD测量方法（如双能X射线吸收测定法，DXA）可能低估糖尿病患者的骨骼脆性。
**1.2 糖尿病骨病的骨科后果**
糖尿病对骨骼健康的影响超出了骨折风险增加的范围，对骨科护理具有重要影响。糖尿病患者延迟愈合和不愈合率更高，尤其在下肢骨折和其他非骨质疏松性骨折类型中。这种受损的愈合反应由糖尿病相关的代谢和炎症变化驱动，如周围神经病变和血管功能不全。糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高与骨愈合并发症发生率增加相关。糖尿病骨病还与更高的手术部位感染和植入物失败率相关，使围手术期血糖控制成为风险分层和患者优化的关键目标。
**1.3 目的、范围与依据**
本综述旨在提供一个转化性概述，将糖尿病骨病的分子机制与其在骨骼脆性和骨折愈合方面的临床后果联系起来，特别强调成骨细胞、破骨细胞和骨细胞功能障碍、AGEs、骨–胰腺和骨–脂肪串扰、遗传和表观遗传调控、骨折风险评估、生物标志物及新兴治疗策略。本综述的独特贡献在于强调糖尿病骨生物学与骨科结局之间的转化关系，并突出骨–胰腺和骨–脂肪串扰、遗传和表观遗传调控、生物标志物、精准医学方法和治疗策略等新兴领域。
**2. 糖尿病骨病的细胞和分子机制**
糖尿病骨病源于多种细胞缺陷的累积效应，这些缺陷逐渐损害骨形成、重塑和基质维持。慢性高血糖通过改变胰岛素和IGF-1信号传导、增加活性氧（ROS）生成和AGEs蓄积，破坏成骨细胞、破骨细胞和骨细胞的协调活动，产生低转换骨架，即使在BMD正常范围内也易发生骨折。
**2.1 成骨细胞功能障碍与骨形成受损**
成骨细胞由间充质细胞分化而来，其分化受Runx2/Cbfa1、Osterix和Wnt/β-catenin信号传导的转录程序调控，并通过RANKL/OPG轴调节破骨细胞活性。在1型糖尿病中，胰岛素缺乏和IGF-1信号减弱限制成骨细胞活性；在2型糖尿病中，胰岛素抵抗、高血糖和全身性炎症抑制成骨细胞功能。骨组织形态计量学研究显示，糖尿病个体骨骼中成骨细胞数量减少、类骨质减少、循环骨钙素水平降低。高血糖直接抑制Runx2，减少成骨细胞谱系定向；AGEs通过降低Runx2和Osterix表达、减少碱性磷酸酶活性、增加成骨细胞凋亡而加重这些效应。氧化应激通过AGEs形成、蛋白激酶C激活、多元醇通路通量增加和葡萄糖自氧化，导致线粒体超氧化物过度产生，抑制成骨细胞分化，引起线粒体功能障碍、凋亡和自噬紊乱。高血糖和ROS维持慢性炎症状态，TNF-α、IL-6和IL-18水平升高，进一步损害成骨细胞活力。
**2.2 破骨细胞失调与异常骨重塑**
骨吸收受RANKL/RANK/OPG轴调控。在糖尿病中，这一调节平衡向RANKL偏移，尤其在糖尿病足等炎症状态下，RANKL过度表达导致破骨细胞活性过高和骨溶解。TNF-α通过TRAF6通路和异位NFATC1活性，独立于RANK激活NF-κB，增加RANKL/OPG比率。1型糖尿病中RANKL/RANK信号增强，2型糖尿病模型中高糖抑制破骨细胞形成和功能，但部分研究报道高血糖增加破骨细胞吸收能力。糖尿病还破坏骨吸收与形成之间的耦联，导致低转换状态，骨形成标志物（P1NP、骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶）和吸收标志物（CTX）均降低。小梁骨评分和皮质孔隙率研究证实2型糖尿病中微结构恶化和骨成分改变。
**2.3 骨细胞功能障碍与骨骼稳态改变**
骨细胞占骨细胞的90%以上，通过一氧化氮、钙和Piezo介导的通路将机械负荷转化为重塑信号。糖尿病中AGEs蓄积和细胞衰老通过RAGE信号传导和衰老相关分泌表型（SASP）损害骨细胞活力。高血糖可测量地削弱骨细胞对机械负荷的敏感性，糖尿病骨中 lacunocanalicular 网络（LCN）连通性 disrupted，小管和节点密度分别降低21%和30%。骨细胞还通过硬骨素（sclerostin）调控骨形成，葡萄糖浓度直接调节硬骨素表达。临床上，循环硬骨素升高可独立于BMD和骨转换预测2型糖尿病椎体骨折风险。硬骨素也被视为候选治疗靶点。
**2.4 晚期糖基化终末产物与基质质量**
胶原交联决定骨的生物学和力学特性。糖尿病条件下，赖氨酰氧化酶（LOX）和LOXL1表达降低，生理性酶促交联减少，同时AGE介导的非酶促交联增加。AGEs在胶原纤维内蓄积，改变有机基质、矿物含量和水分布。循环AGE和可溶性RAGE水平独立于BMD与骨折风险相关。交联素（pentosidine）是可测量的非酶促交联标志物，在糖尿病动物模型中与骨强度降低相关，在老年人中独立预测临床和椎体骨折。AGEs靶向干预尚未在临床试验中证实能预防脆性骨折。
**2.5 对骨折愈合的临床意义**
骨折修复依赖于炎症、修复和重塑阶段的协调进行。糖尿病通过高血糖、氧化应激、慢性炎症、胰岛素/IGF-1信号受损和AGEs蓄积干扰每个环节，临床和实验证据一致显示愈伤组织形成延迟、矿化受损、重塑减慢、延迟愈合和不愈合率升高。
**3. 代谢串扰、遗传与表观遗传调控**
**3.1 骨–胰腺串扰**
成骨细胞来源的骨钙素影响胰岛素分泌和胰岛素敏感性，而胰岛素信号传导促进成骨细胞分化、骨形成和骨钙素产生。实验研究表明，未羧化的骨钙素进入循环，刺激胰腺β细胞胰岛素分泌并增强外周胰岛素敏感性。临床数据显示2型糖尿病患者循环骨钙素较低，与血糖失调程度呈负相关。然而，骨钙素的内分泌作用仍部分未解，有研究提出骨钙素主要通过调节胶原组织和磷灰石晶体排列来促进骨质量。胰岛素信号传导通过Akt和ERK通路促进成骨细胞增殖、分化和基质合成。在1型糖尿病中，胰岛素绝对缺乏和IGF-1降低与低BMD和骨折易感性增加相关；在2型糖尿病中，胰岛素抵抗损害骨形成和骨质量。此外，肠促胰岛素GIP和GLP-1、中枢瘦素信号等也参与骨骼调控。
**3.2 骨–脂肪串扰**
骨髓脂肪组织（BMAT）是代谢活性组织。糖尿病驱动BMAT扩张，骨髓脂肪增加与骨骼健康恶化和骨折风险增加相关（独立于BMD）。成骨细胞和脂肪细胞源自共同的间充质干细胞（MSC）前体，糖尿病条件下高血糖、氧化应激和炎症信号使谱系定向转向脂肪生成，减少成骨细胞生成。脂肪因子中，瘦素促进成骨细胞增殖和分化、抑制破骨细胞生成；脂联素通过AdipoR1介导的p38 MAPK和JNK信号促进成骨分化。2型糖尿病常显示脂联素降低和瘦素信号改变，加剧骨重塑异常。
**3.3 糖尿病骨病的遗传贡献**
调控骨重塑的Wnt/β-catenin和RANK/RANKL/OPG通路受遗传控制。RANK和OPG的多态性与体积BMD变异相关。骨折风险在1型糖尿病中增加约6倍，在2型糖尿病中增加近2倍。家族和双生子研究估计BMD变异高达80%由遗传决定，GWAS已鉴定数百个与BMD和骨折易感性相关的位点。候选基因研究涉及TCF7L2等变体，孟德尔随机化分析表明遗传预测的2型糖尿病可能与较高BMD相关，但并不一致转化为较低骨折风险。
**3.4 表观遗传调控与新兴治疗靶点**
microRNA（miRNA）在转录后水平调控基因表达，协调TGF-β/BMP和Wnt/β-catenin信号通路，调节成骨细胞分化。糖尿病中慢性高血糖和氧化应激诱导广泛的miRNA表达变化。miRNA基因或其靶结合位点的单核苷酸多态性（SNP）可改变miRNA–mRNA相互作用。DNA甲基化和组蛋白修饰产生更持久的基因表达变化。组蛋白乙酰化促进成骨基因转录，而去乙酰化和DNA甲基化抑制RUNX2、OSX、ALPL和骨钙素等关键调控因子。慢性高血糖可诱导持续性表观遗传改变，即“代谢记忆”。治疗上，调节失调的miRNA表达、组蛋白去乙酰化酶和DNA甲基转移酶抑制剂在临床前模型中显示出促进成骨分化和骨再生的潜力，表观遗传时钟可能有助于识别适合靶向治疗的患者。
**3.5 对风险分层的临床意义**
DXA和FRAX经常低估糖尿病（尤其2型糖尿病）的骨骼风险。骨钙素、脂肪因子、骨髓脂肪、遗传变异和表观遗传特征等分子生物标志物可补充现有临床评估，未来的评估可能整合常规临床评价与先进影像、循环生物标志物、遗传易感性和表观遗传谱。
**4. 影响骨科风险和手术结局的因素**
**4.1 骨骼脆性与骨密度悖论**
传统BMD测量不能可靠确定糖尿病患者的骨折风险，尤其在T2DM中，患者常表现为正常或升高的BMD伴骨折风险升高，即“骨密度悖论”。骨质量而非骨密度包括基质特性、微结构、转换和矿化特性。T2DM患者平均BMI较高、机械负荷较大，导致DXA衍生的BMD较高，但骨质量和骨骼脆性持续存在。全国性队列研究显示，体重过轻的T2DM患者骨折风险最高，肥胖和病态肥胖组风险相对较低。HR-pQCT可评估骨微结构，T2DM特征为皮质孔隙率增加和横截面积减少，而小梁骨保留。小梁骨评分（TBS）从二维DXA图像间接评估微结构，T2DM中TBS较低，可预测椎体骨折。皮质孔隙率是骨脆性的可量化标志，糖尿病患者远端胫骨和桡骨皮质孔隙率升高。
**4.2 骨质量和骨折风险评估的生物标志物**
传统骨转换标志物（BTM）包括骨吸收标志物（NTX、CTX、TRACP-5b、PYD、DPD）和骨形成标志物（骨钙素、碱性磷酸酶、骨特异性碱性磷酸酶、P1NP、P1CP）。糖尿病是低转换状态，T2DM中骨钙素、P1NP、碱性磷酸酶和CTX均降低，PTH也低20–50%。BTM缺乏特异性、标准化参考值有限。新兴生物标志物包括硬骨素（反映骨细胞功能障碍，T1DM和T2DM中均升高，与椎体骨折风险相关）和基质质量标志物（交联素和CML，反映胶原网络降解，独立于BMD预测骨折风险）。TBS也可作为结构质量的替代标志物。
**4.3 骨折愈合受损、延迟愈合和不愈合**
炎症阶段：糖尿病导致全身性炎症，TNF-α水平显著升高，骨折部位MSC浓度减少约25%，增加破骨细胞数量，导致愈伤组织软骨过早吸收。血管生成和愈伤组织形成：糖尿病通过内皮功能障碍、VEGF信号受损和微血管疾病损害血管生成，VEGF-A表达减少50%，灌注不足导致愈伤组织更弱、纤维化。T2DM小鼠模型中愈伤组织脂肪增多，MSC命运转向脂肪细胞谱系（PPARγ上调）。临床后果包括延迟愈合、不愈合、感染、畸形愈合和再手术率增加。
**4.4 对手术规划的临床意义**
DXA和FRAX无法评估总骨科风险，应结合临床因素、血糖状态、骨折史和新兴骨质量指标。糖尿病是可手术前调节的因素，控制高血糖/HbA1c可改善炎症和血管疾病。踝关节骨折在糖尿病患者中需更强内固定结构和更密切术后监测。术后应就延迟愈合、不愈合、感染风险和延长恢复时间进行咨询。精准医学方法将代谢状态、骨质量指标和个体化风险因素纳入手术规划。
**5. 骨科意义与新兴治疗策略**
**5.1 糖尿病患者的骨科手术结局**
糖尿病患者骨折相关并发症发生率更高，下肢尤其足踝最易受损，胰岛素依赖进一步增加并发症风险。术后感染率约为非糖尿病患者的3倍。关节融合术（如踝关节融合、胫距跟关节融合，TTCA）在糖尿病患者中不愈合风险增加，周围神经病变是最强预测因素之一。关节置换术中，血糖控制不佳（HbA1c > 7%）与伤口并发症、住院时间延长和较差结局相关。自体骨移植在多糖条件下效果受限。
**5.2 抗糖尿病药物对骨骼健康的影响**
二甲双胍通过激活AMPK、增加RUNX2转录和增强成骨细胞分化，与股骨颈、腰椎和全髋BMD升高及骨折风险降低相关。噻唑烷二酮类（TZDs）激活PPARγ，使MSC转向脂肪生成，减少骨形成，增加骨折风险。胰岛素治疗的骨骼效应在人类研究中结果不一。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）的2025年荟萃分析显示骨折风险降低。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）未显示骨折风险增加，可能适度改善BMD。减肥手术（RYGB和袖状胃切除术）在两年时降低骨矿物含量和髋部BMD，RYGB后BMD低于袖状胃切除术。
**5.3 精准医学与未来骨科管理**
TBS和HR-pQCT提供微结构评估，遗传和表观遗传谱可能改善个体化风险评估。血糖控制良好的糖尿病患者常能达到与非糖尿病患者相当的骨科结局。二甲双胍和GLP-1受体激动剂可能提供有利的肌肉骨骼效应。未来需验证先进技术并确定个体化治疗策略。
**5.4 新兴生物制剂与再生方法**
特立帕肽通过重组甲状旁腺激素信号刺激成骨细胞活性，在实验模型中改善骨形成和延迟愈合。罗莫索单抗显著改善腰椎、股骨颈和全髋BMD。生长因子（VEGF、PDGF、FGF、BMPs、TGF-β、IGFs）刺激血管生成和成骨分化。富血小板血浆（PRP）、富血小板纤维蛋白（PRF）和骨髓抽吸物（BMA）浓缩生物活性因子。MSC疗法旨在恢复成骨潜能，但面临细胞存活、免疫相容性和监管挑战。细胞外囊泡（EVs）作为无细胞替代方案，在糖尿病动物模型中显示出改善骨再生的潜力。
**6. 结论与未来方向**
糖尿病骨病是多因素骨骼疾病，不能仅通过骨量改变来理解。当前临床管理受限于传统诊断工具无法充分表征其复杂性。未来优先方向包括先进影像、生物标志物、遗传和表观遗传谱用于个体化风险评估，以及合成代谢疗法、生物制剂、MSC疗法、细胞外囊泡和组织工程方法。需要更多前瞻性临床研究评估骨折愈合和骨科结局，而非仅关注BMD。跨学科合作对于推进该领域至关重要。
