《Immunological Medicine》：Successful combination therapy with ustekinumab and intensive granulocyte and monocyte adsorptive apheresis in highly refractory pediatric ulcerative colitis: pathophysiological rationale and clinical outcome
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儿童期发病的溃疡性结肠炎（UC）以侵袭性表型为特征，全结肠炎发生率更高，且进展至药物难治状态的速度更快。在常规治疗及多种生物制剂治疗失败后，治疗选择十分有限，往往需要手术干预。研究人员报告了一例15岁女性患儿，具有5年高度难治性全结肠型UC病史。既往治疗包括美
儿童期发病的溃疡性结肠炎（UC）以侵袭性表型为特征，全结肠炎发生率更高，且进展至药物难治状态的速度更快。在常规治疗及多种生物制剂治疗失败后，治疗选择十分有限，往往需要手术干预。研究人员报告了一例15岁女性患儿，具有5年高度难治性全结肠型UC病史。既往治疗包括美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、他克莫司及三种生物制剂（英夫利西单抗、维得利珠单抗和阿达木单抗），均未能维持缓解。开始使用乌司奴单抗（UST）后，患者初期出现轻度改善，但随后因迟缓爱德华菌感染诱发了严重临床复发（儿童溃疡性结肠炎活动指数评分：40–50）。尽管感染已消除并给予全身性糖皮质激素治疗，患者病情仍处于危重状态。作为辅助治疗，研究人员予以强化粒细胞及单核细胞吸附性分离（GMA），每周2次共10次，随后改为每月2次共7次，临床症状迅速改善。随访结肠镜检查证实完全黏膜愈合（Mayo内镜评分，0分）。强化GMA可能是UST在充分发挥治疗效应前的安全有效辅助手段，可能补充UST在难治性儿童UC中的抗炎作用，即使在多种药物治疗均失败的情况下，也可能有助于避免结肠切除术。
论文解读文章
一、研究背景与目的
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是一种局限于结肠的慢性免疫介导性炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）。儿童期发病的UC约占所有IBD病例的15%–20%，与成人发病者相比，通常具有更严重的疾病病程和更高的治疗难治发生率。儿童期发病的IBD患者往往结肠受累范围更广泛，更易发展为重症疾病。儿童UC治疗的首要目标是实现深度黏膜愈合，从而保障正常的生长、青春期发育和长期生活质量。
目前UC的药物治疗格局包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫调节剂以及日益增多的生物制剂。乌司奴单抗（ustekinumab, UST）是一种靶向白细胞介素（interleukin, IL）-12和IL-23共享p40亚单位的人源单克隆抗体，已成为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）拮抗剂治疗失败患者的重要治疗选择。然而，与其他药物相比，UST起效相对缓慢，这一特点构成显著的临床挑战。在多种生物制剂均告失败且处于急性重度发作背景下的患者中，等待UST发挥治疗效应可能导致糖皮质激素长期暴露或需要紧急手术。
粒细胞及单核细胞吸附性分离（granulocyte and monocyte adsorptive apheresis, GMA）使用Adacolumn装置，是一种非药物性体外治疗技术，可选择性地从体循环中清除活化的粒细胞和单核细胞。GMA已被确立为成人和儿童UC的安全辅助治疗手段，尤其因其不产生全身性免疫抑制而具有优势。值得注意的是，标准每周一次的GMA可能不足以控制重度或难治性全结肠炎中的高疾病活动度。Sakuraba等人的里程碑式研究证明，强化方案（每周≥2次）比每周方案获得显著更高的缓解率和更快的缓解时间。此外，将GMA与生物制剂联合使用正成为一种潜在策略，可同时靶向不同的炎症通路，从而增强难治性病例的治疗效果。
在此背景下，研究人员报告了一例高度难治性儿童UC病例，该患者在多种生物制剂治疗失败后，通过UST与强化GMA的联合治疗成功实现了完全黏膜愈合。
二、研究内容与主要技术方法
研究人员报告了一例15岁女性患儿的临床诊疗全过程。该患儿11岁时被诊断为左侧结肠型UC，12岁时在空肠弯曲菌感染后疾病进展为全结肠炎。此后3年间病程逐渐趋于难治，先后接受英夫利西单抗、维得利珠单抗联合他克莫司、阿达木单抗等治疗，均未能维持缓解。在多种生物制剂失败后，研究人员于X年6月启动UST治疗（6 mg/kg静脉诱导，随后90 mg皮下维持每8周1次），患者症状有所改善，但随后因迟缓爱德华菌感染诱发严重复发（儿童溃疡性结肠炎活动指数[Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI]评分40–50），尽管感染已清除并给予全身糖皮质激素治疗，病情仍持续恶化。
在住院强化管理期间，研究人员以UST维持治疗为基础，加用强化GMA作为辅助治疗：使用Adacolumn装置每周2次，共完成10次强化治疗；随后改为每月2次的维持治疗，共7次。GMA通过双侧肘正中静脉穿刺进行，穿刺前使用局部麻醉贴片。研究过程中通过系列结肠镜检查、组织病理学分析、PUCAI评分、粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin, FCP）及红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）等指标对疗效进行动态评估。
三、研究结果
1. 强化GMA的快速诱导缓解效应
在首次GMA治疗后，患者即报告腹痛、排便次数和直肠出血显著减少。第3次治疗后，PUCAI评分降至0–5，达到临床缓解。完成10次强化GMA（历时5周）后，患者腹痛和血便消失。第7次强化GMA后行结肠镜检查（结肠镜2），横结肠部分区域仍为Mayo内镜评分（Mayo Endoscopic Subscore, MES）2，但乙状结肠至直肠整体呈改善至MES 1的趋势；组织学对应Nancy组织学指数2级和Geboes评分2A.2。整个治疗过程中患者耐受良好，无头痛、恶心或血管通路并发症等不良事件。
2. 维持期GMA与完全黏膜愈合
10次强化GMA结束时PUCAI评分仍为10，尚未达到临床缓解，因此GMA以每月2次的频率继续作为维持治疗。第7次维持GMA前后，PUCAI评分降至5，实现临床缓解。此时行结肠镜检查（结肠镜3）显示从盲肠至直肠全结肠MES 0，即完全黏膜愈合；组织学活动度也显著消退，对应Nancy组织学指数0级和Geboes评分1.0。患者以UST单药维持出院。至年底，FCP水平从峰值>2,720 μg/g降至232 μg/g，患者维持持续的临床和内镜缓解。
3. 关键临床指标的变化趋势
值得注意的是，该患儿C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）水平始终处于正常范围（0.08 mg/dL），尽管疾病活动度很高，这一现象在儿童UC中偶有观察到。而FCP水平显著升高（入院时1,534 μg/g），粪便潜血试验强阳性。黏膜愈合后患者出现一过性ESR升高，考虑为上呼吸道感染所致，未观察到UC加重，因此未再给予GMA。
四、讨论与结论
1. UST与GMA联合的作用机制
UST通过阻断IL-12和IL-23的p40亚单位，抑制驱动慢性黏膜炎症的Th1和Th17介导通路；而GMA通过物理方式清除体循环中活化的粒细胞和单核细胞——这些细胞是TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8等急性促炎介质的主要来源。GMA还被报道可诱导白细胞发生质性改变，包括增加具有抑制炎症反应功能的调节性T细胞比例。首次GMA治疗后即刻出现的快速临床应答提示，物理性清除髓系细胞可能打断了单用糖皮质激素未能充分控制的急性炎症循环。体外研究还显示，经醋酸盐珠吸附单核细胞和多形核细胞后，血样中可溶性细胞间黏附分子-1和可溶性血管细胞黏附分子-1水平显著降低，提示GMA抑制循环炎症因子和白细胞相关黏附分子，而UST抑制肠道黏膜微环境中的局部炎症因子，从而抑制白细胞迁移并促进快速临床缓解。
2. 强化GMA的优势
既往研究显示GMA对难治性或重度UC患者的临床改善或缓解率为77.3%，且具有激素节约效应。Sakuraba等人的研究证明强化方案（每周≥2次）比每周方案获得显著更高的缓解率和更快的缓解时间。Yokoyama等人还报道，UC复发至启动GMA的间隔在缓解组（27.7±31.0天）显著短于非缓解组（76.2±88.1天；p=0.016）。本病例在复发后40天启动GMA，可能对良好的临床病程有所贡献。
3. 儿科病例中的安全性与激素节约效应
长期暴露于全身性糖皮质激素和免疫抑制剂会带来显著风险，包括生长迟缓、骨量丢失和感染风险增加。GMA作为非药物性治疗，不产生全身性免疫抑制，是儿科人群的理想治疗选择。UST-GMA联合治疗快速诱导缓解，使糖皮质激素得以早期减量和停用，对青春期正常生理发育至关重要。尽管频繁的血管通路在较小儿童中可能具有挑战性，本病例中15岁患者耐受良好。
4. 生物制剂应答的重新获得
GMA可能通过降低加速药物清除的总体炎症负担，减少抗英夫利西单抗抗体并增加药物谷浓度。既往病例系列报道，对英夫利西单抗应答减弱的患者联合GMA治疗后可重新建立长期缓解。本病例中，尽管未常规检测UST谷浓度和抗药物抗体，但在多种生物制剂治疗失败后实现完全黏膜愈合（MES 0），提示GMA可能创造了有利的治疗环境。
5. 与其他联合治疗的比较
Tanida等人报道，强化GMA联合阿达木单抗、托法替尼或UST在约50%的成人难治性患者中实现缓解。GMA联合维得利珠单抗在成人和儿童中也有成功报道。但专门聚焦于儿科人群中UST与GMA联合的报道仍然有限。
6. 局限性
本研究为单病例报告，结果可能不具普遍适用性；缺乏对照组或比较组，缺乏药代动力学数据，且存在感染管理和糖皮质激素给药等同期干预措施，因此无法确立GMA对UST疗效贡献的因果关系。未来研究应进一步探讨GMA在补充UST疗效中的潜在作用，包括GMA前后UST谷浓度和抗UST抗体水平的变化趋势以及血样中的细胞因子谱。
结论：本病例报告提示，强化GMA与UST的联合治疗可有效且安全地诱导难治性儿童UC的临床缓解和完全黏膜愈合。在考虑结肠切除术的耐药性全结肠炎患儿中，强化GMA可考虑作为辅助治疗以稳定疾病活动度并最大化生物制剂疗效。然而，由于本病例同时采用了其他措施，不能排除观察到的效应受这些措施影响的可能性。目前成人和儿童人群中均缺乏生物制剂与GMA联合治疗的标准化方案，需要进一步开展前瞻性研究以确立其疗效并制定儿童标准化治疗方案。
