免疫球蛋白G4相关疾病中的白细胞减少与血小板减少：频率、严重程度及其与脾肿大的关联

《Immunological Medicine》：Leukopenia and thrombocytopenia in immunoglobulin G4-related disease: frequency, severity, and the association with splenomegaly

　　

专业翻译：血液学异常通常不被认为是免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G4相关疾病（IgG4-RD）的特征性表现。本研究调查了IgG4-RD中白细胞减少和血小板减少的发生频率及其发生的相关临床因素。研究人员根据2020年修订的综合诊断标准，回顾性分析了2015年4月至2024年7月期间确诊为IgG4-RD的56例患者。研究比较了伴与不伴血小板减少及脾肿大患者的临床特征。采用二项逻辑回归分析评估与血小板减少相关的独立因素。白细胞减少和血小板减少分别发生于6例（10.7%）和24例（42.8%）患者。显著血小板减少（血小板计数<10.0×10⁴/μL）见于11例患者（19.6%）。血小板减少患者年龄较大，男性居多，更易有脾脏和主动脉受累，且血清IgG水平显著升高。脾肿大与白细胞减少和血小板减少频率增加以及血小板和淋巴细胞计数降低相关。多变量分析显示，年龄较大始终与血小板减少相关，而脾肿大在特定模型中也与血小板减少和显著血小板减少独立相关。大多数接受糖皮质激素治疗的患者在12周内血细胞计数得到改善。血小板减少在IgG4-RD中可能常见，脾肿大和年龄较大与血小板减少相关。

论文解读：

**研究背景**

免疫球蛋白G4相关疾病（immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD）是一种系统性炎症性疾病，以IgG4阳性浆细胞浸润和多器官结节性、增生性及纤维化病变为特征。尽管泪腺、唾液腺等腺体受累常见，IgG4-RD可累及胰腺、肾脏、胆管、腹膜后和动脉等多个器官。然而，涉及骨髓或外周血的血液学表现通常不被视为Ig4-RD的特征。2019年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）分类标准未将血液学异常作为纳入条目，并将不明原因的白细胞减少和血小板减少列为排除标准，以鉴别IgG4-RD与自身免疫性疾病或血液系统疾病。尽管如此，近年临床观察提示部分IgG4-RD患者可出现血液学异常。本研究团队曾报道一例以严重全血细胞减少和脾肿大为首发表现的IgG4-RD患者，经糖皮质激素治疗后反应良好。此外，偶有IgG4-RD并发自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少或自身免疫性中性粒细胞减少的病例报告。然而，作为伴随表现的细胞减少症在既往研究中仅被零星报道，缺乏系统性关注。目前对IgG4-RD中细胞减少症的患病率、临床特征及相关因素认识不足。本研究旨在阐明IgG4-RD患者中白细胞减少和血小板减少的发生频率，描述相关患者特征，并探索其相关因素。由于贫血病因异质性强且未被纳入ACR/EULAR排除标准，本研究聚焦于白细胞减少和血小板减少。

**研究概述**

研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2015年4月至2024年7月在山梨大学医院风湿免疫科和第三内科就诊的IgG4-RD患者。所有患者均依据2020年修订的IgG4-RD综合诊断标准确诊。符合“明确诊断”者纳入；“可能”或“ probable”诊断者需排除其他疾病（包括恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、干燥综合征、多中心Castleman病、肉芽肿性多血管炎或结节病），且诊断后一年内初始诊断保持不变。对存在白细胞减少、血小板减少或脾肿大的患者，在临床需要时进行骨髓检查等额外评估以排除血液系统恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、慢性肝病及其他原因。研究收集基线临床数据，包括诊断时年龄、性别、器官受累、全血细胞计数、血清IgG和IgG4水平及补体水平。接受治疗的患者在治疗开始后4、12、26周复查全血细胞计数。白细胞减少定义为白细胞计数<4,000/μL；血小板减少定义为血小板计数<15.0×10⁴/μL；显著血小板减少定义为血小板计数<10.0×10⁴/μL。脾脏受累定义为影像学报告脾肿大或脾脏最大直径≥12 cm。统计学分析采用Fisher精确检验、Wilcoxon秩和检验和二元逻辑回归分析。

**研究结果**

**患者特征和血细胞计数分布：** 58例IgG4-RD患者中，排除2例不符合2020年修订综合诊断标准者，共56例纳入研究。其中35例符合“明确诊断”，21例符合“可能诊断”。2019年ACR/EULAR分类标准中位评分为36分，48例（85.7%）达到分类阈值（≥20分）。患者中位年龄70岁，男性39例（69.6%）。下颌下腺为最常见受累器官（36例，64.2%），其次为泪腺和胰腺。7例（12.5%）有脾脏受累。白细胞减少和血小板减少分别见于6例（10.7%）和24例（42.8%），显著血小板减少见于11例（19.6%）。多数患者血细胞计数分布广泛。

**伴与不伴血小板减少患者特征比较：** 血小板减少患者年龄更大（72岁 vs. 64岁，p=0.006），男性比例更高（83.3% vs. 59.4%，p=0.079），脾脏受累（25.0% vs. 3.1%，p=0.014）和主动脉受累（37.5% vs. 12.5%，p=0.028）显著更常见，血清IgG水平显著更高（2,944 mg/dL vs. 2,013 mg/dL，p=0.035）。显著血小板减少患者中脾脏受累率显著更高（36.4% vs. 6.7%，p=0.008），主动脉受累也呈类似趋势。

**细胞减少与脾肿大的关联：** 脾肿大患者肾脏受累（57.1% vs. 12.2%，p=0.004）和主动脉受累（57.1% vs. 18.4%，p=0.023）更常见，血清IgG与IgG4差值更大（2,145 mg/dL vs. 1,346 mg/dL，p=0.010）。脾肿大患者白细胞减少发生率呈增高趋势（28.6% vs. 8.2%，p=0.103），但差异未达统计学意义。血小板减少（85.7% vs. 36.7%，p=0.014）和显著血小板减少（57.1% vs. 14.3%，p=0.008）在脾肿大患者中显著更常见，血小板计数显著更低（7.4×10⁴/μL vs. 19.2×10⁴/μL，p=0.011），淋巴细胞计数也较低（1,100/μL vs. 1,600/μL，p=0.019）。

**血小板减少相关危险因素：** 多变量分析纳入年龄、性别、血清IgG与IgG4差值作为潜在混杂因素。结果显示，年龄较大和脾肿大在两个模型中均与血小板减少独立相关。脾肿大还与显著血小板减少独立相关。

**治疗启动后白细胞和血小板计数的变化：** 2例白细胞减少和10例血小板减少患者接受了糖皮质激素治疗。大多数患者在治疗开始后12周内白细胞和血小板计数及血红蛋白浓度迅速改善。部分患者血小板计数仍略低于正常下限，但观察期内未出现细胞减少加重。

**结论与意义**

本研究表明血小板减少在IgG4-RD患者中并不少见，诊断时发生率为42.8%，而白细胞减少较为罕见。脾肿大与白细胞减少和血小板减少密切相关。尽管2019年ACR/EULAR分类标准将白细胞减少、血小板减少和脾肿大列为排除标准，但临床医生应认识到部分IgG4-RD患者可呈现这些表现。脾脏炎性细胞浸润可能导致脾肿大和脾功能亢进，进而引起血细胞破坏和补体消耗，这些变化可能在糖皮质激素治疗后逆转。血小板减少的机制可能涉及免疫介导过程和脾功能亢进，且年龄较大与血小板减少独立相关。进一步阐明与白细胞减少、血小板减少或脾肿大相关的IgG4-RD表型，有助于提高与恶性淋巴瘤等模拟疾病的鉴别诊断能力。研究局限性包括单中心小样本、诊断确认不足、未直接测量IgG亚类等。未来需开展脾脏病变的组织病理学评估以进一步阐明发病机制。