腰椎鞘内注射替加环素后脑脊液在腰椎与脑室区室的药代动力学特征：三例病例系列研究

《Infection and Drug Resistance》：Cerebrospinal Fluid Pharmacokinetics of Tigecycline in Lumbar and Ventricular Compartments After Lumbar Intrathecal Administration: A Three-Patient Case Series

　　

摘要 背景：腰椎鞘内注射替加环素（tigecycline）已越来越多地用作多重耐药（multidrug-resistant, MDR）颅内感染的挽救性治疗。然而，腰椎给药能否在脑室脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中产生足够的替加环素暴露，目前仍缺乏充分表征。 病例呈现：研究人员回顾性分析了3例颅内感染患者，这些患者通过腰椎引流导管接受5 mg替加环素治疗，并同时具备腰椎和脑室CSF通路。基础疾病分别为术后原发性脑膜瘤、脑脓肿和外伤性脑挫伤。检出的病原体包括约氏不动杆菌（Acinetobacter johnsonii，替加环素最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）为0.5 mg/L）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，替加环素MIC为2.0 mg/L）。在给药后预设时间点采集配对的腰椎和脑室CSF样本，采用液相色谱-串联质谱法（liquid chromatography–tandem mass spectrometry, LC?MS/MS）定量替加环素浓度。在5 mg腰椎鞘内给药后，所有患者的腰椎CSF峰浓度（Cmax）均在1小时内达到（分别为933.89、269.07和256.71 mg/L）。相比之下，脑室Cmax值显著较低（分别为0.67、7.05和2.64 mg/L），且脑室达峰时间（Tmax）延迟至4–6小时。脑室-腰椎药时曲线下面积比（V/L AUC1-24h ratio）范围为0.33%至7.13%，表明相对于腰椎暴露，脑室暴露显著减弱且变异较大。在两例有细菌感染且可获得替加环素MIC的患者中，脑室CSF浓度在给药间隔内至少部分时间超过相应MIC。未观察到神经毒性不良事件。 结论：在这项三例病例系列中，5 mg腰椎鞘内注射替加环素实现了可检测但显著减弱的脑室CSF暴露，且存在显著的个体间变异，本小样本系列中未记录到预设的神经毒性不良事件。当脑室给药不可行或不理想时，可考虑腰椎鞘内给药，并在可行的情况下进行个体化评估和治疗药物监测。

论文解读：腰椎鞘内替加环素在脑脊液不同区室的药代动力学特征——基于三例病例的配对分析

一、研究背景与科学问题

中枢神经系统（central nervous system, CNS）感染，包括细菌性脑膜炎、脑脓肿和脑室炎，是神经外科重症监护中危及生命的严重并发症。随着多重耐药（multidrug-resistant, MDR）、广泛耐药（extensively drug-resistant, XDR）及碳青霉烯类耐药革兰阴性菌的日益增多，抗菌治疗面临巨大挑战，尤其在创伤、神经外科手术、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）漏或置入脑室外引流装置（external ventricular drainage devices, EVDs）之后。尽管全身性抗菌治疗仍是治疗的基础，但由于许多抗生素难以有效穿透血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）和血-CSF屏障，中枢神经系统内往往难以达到充分的药物暴露。微生物清除延迟与神经功能恶化、住院时间延长和高死亡率密切相关，凸显了针对MDR颅内感染有效治疗策略的迫切需求。

鞘内给药——包括脑室内途径和腰椎途径——已成为绕过BBB并在感染部位实现高局部药物浓度的有效策略。现行医疗保健相关脑室炎和脑膜炎指南建议，当感染对单纯全身治疗反应不佳时，可考虑脑室内治疗，并建议根据CSF抗菌药物浓度、脑室大小、引流量和目标病原体MIC调整脑室内给药剂量。替加环素（tigecycline）是一种强效广谱甘氨酰环素类抗生素，对多种MDR革兰阳性和革兰阴性菌具有活性，包括碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）。然而，其在CNS感染中的临床应用受到静脉给药后BBB穿透性差的严重限制。即使存在脑膜炎症，全身给药后的CSF暴露通常较低，可能不足以覆盖MIC较高的病原体。因此，尽管关于替加环素鞘内使用、最佳剂量和治疗靶点的正式推荐仍缺乏，鞘内或脑室内替加环素已成为部分难治性CNS感染患者的潜在挽救性选择。已发表的病例报告和小型系列描述了良好的微生物学和临床应答，但关于其在不同CSF区室内分布的药代动力学信息仍然有限。

值得注意的是，大多数已发表的经验集中于脑室内给药或仅关注临床结局而缺乏配对区室药代动力学采样。直接脑室注射在药理学上具有吸引力，因为它能将药物直接递送至脑室CSF，但需要Ommaya储液囊或脑室导管，并非所有患者都适用或愿意接受。腰椎鞘内给药在许多中心技术上更简单、创伤更小，但药物从腰椎蛛网膜下腔向头侧移动至脑室必须逆CSF正常容积流方向进行。这引出了一个重要的临床问题：腰椎鞘内注射替加环素后，脑室浓度是否足够，还是暴露仅限于腰椎区室？

为回答这一问题，研究人员回顾了3例在腰椎鞘内替加环素治疗期间同时具备腰椎和脑室CSF通路的颅内感染患者。通过测量两个区室的替加环素浓度，本病例系列旨在表征腰椎至脑室的浓度梯度，量化相对脑室-腰椎暴露比，并探讨5 mg腰椎鞘内剂量下脑室暴露与病原体MIC之间的关系。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为回顾性病例系列，纳入南京鼓楼医院3例接受腰椎鞘内替加环素治疗的颅内感染患者。所有患者在治疗期间均同时留置腰椎引流导管和脑室通路，从而允许进行配对的腰椎和脑室CSF采样。研究经南京鼓楼医院机构伦理委员会批准（批准号：2026-CR0008-01）。

所有病例均通过腰椎引流导管缓慢手动注射替加环素5 mg（溶于5 mL 0.9%无菌生理盐水）。注射后立即用5 mL生理盐水冲洗腰椎引流管以确保药物完全递送，并将腰椎导管夹闭1小时以减少即时药物流失并促进药物向头侧分布。在给药后1、2、4、6、12和24小时，从腰椎引流管和脑室通路（脑室腹腔分流管或Ommaya储液囊）同时采集配对CSF样本（各2 mL）。腰椎样本弃去前3 mL以清除死腔，脑室样本弃去初始1 mL停滞管腔液后再采样。所有CSF样本立即在4°C下以3,000 rpm离心10分钟，上清液保存于?80°C直至分析。

替加环素浓度采用液相色谱-串联质谱法（LC–MS/MS）在南京鼓楼医院检验医学临床部进行定量。该分析平台已通过机构性能验证。检测在校准范围16–1600 ng/mL（R2 = 0.9992）内呈线性，定量下限（LLOQ）为16 ng/mL。在低、中、高质量控制水平下，批内变异系数（CVs）≤5.60%，批间CVs ≤4.91%，平均回收率范围为98.10%至102.95%。浓度超过校准范围上限的样本经稀释后重新分析，最终浓度按相应稀释倍数校正。药代动力学参数包括最大观察浓度（C_max）、达峰时间（T_max）、1至24小时观察浓度-时间曲线下面积（AUC_1–24h）以及脑室-腰椎AUC_1–24h比（V/L AUC_1–24h ratio）。C_max和T_max直接取自观察到的浓度-时间数据。浓度-时间曲线使用GraphPad Prism 10.1生成，AUC_1–24h采用软件内置梯形法则计算。V/L AUC_1–24h ratio计算为脑室AUC_1–24h除以腰椎AUC_1–24h乘以100%，作为相对脑室-腰椎暴露的探索性指标。细菌分离株的替加环素MIC采用肉汤微量稀释法在临床微生物实验室使用Mueller–Hinton肉汤测定。临床数据包括格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale, GCS）、每日CSF引流量、CSF生化参数、不良事件和结局，均从病历中提取。

三、研究结果

基线特征：3例患者的中位年龄为60岁（范围48–73岁）。所有患者在药代动力学采样时均呈现炎症性CSF特征。患者1的CSF蛋白浓度最高且每日腰椎引流量最大，而患者3在两名细菌感染患者中具有较高的替加环素MIC。

腰椎和脑室药代动力学：5 mg腰椎鞘内替加环素给药后，腰椎和脑室CSF之间观察到显著的空间浓度梯度。腰椎CSF C_max值在3例患者中均在1小时内快速达到，个体值分别为933.89、269.07和256.71 mg/L。相比之下，脑室C_max值显著较低且延迟，分别达到0.67、7.05和2.64 mg/L，脑室CSF中T_max为4–6小时。V/L AUC_1-24h ratio范围为0.33%至7.13%。在两名有明确细菌感染且可获得替加环素MIC的患者中，脑室CSF浓度在5 mg剂量后数小时内超过相应病原体MIC。患者1的脑室浓度在约20小时内保持在约氏不动杆菌MIC（0.5 mg/L）以上，但超过MIC的余量较窄。患者3的脑室浓度在约4小时内超过肺炎克雷伯菌MIC（2.0 mg/L）。患者2为真菌感染（烟曲霉），替加环素无既定治疗作用或基于MIC的解释性折点，因此该患者的药代动力学数据仅用于描述分布和安全性而非抗菌靶点达标评估。尽管药代动力学特征存在异质性，3例患者均存活出院，出院时GCS评分为12至15分。

安全性与耐受性：3例患者在腰椎鞘内给予5 mg替加环素后的观察期内，均未记录到预设的神经毒性不良事件。生命体征监测和全身实验室参数未显示显著药物相关毒性。所有患者均表现出神经功能稳定或改善，出院GCS评分范围为12至15分。

四、讨论与结论

本研究首次同步表征了腰椎鞘内给药后替加环素在腰椎和脑室CSF中的浓度，从而实现了两个CSF区室中替加环素暴露的配对定量比较。主要观察结果是显著的腰椎至脑室浓度梯度。尽管腰椎给药后脑室CSF中可检测到替加环素，但脑室暴露显著低于腰椎暴露且变异更大，V/L AUC_1-24h ratio范围为0.33%至7.13%。这一发现表明腰椎给药后可实现可测量的脑室暴露，但相对脑室暴露显著减弱且个体间差异显著。

观察到的腰椎至脑室梯度与CSF生理学一致。CSF主要在脑室产生，经蛛网膜下腔向尾侧流动后吸收进入静脉系统。因此，注入腰椎蛛网膜下腔的药物必须逆CSF正常容积流方向向头侧迁移才能到达脑室。这一过程可能受炎症、CSF梗阻、引流量、导管位置和夹闭方案的影响。与已发表的脑室内替加环素药代动力学数据相比，本腰椎系列中的脑室暴露较低。Huang等人报道，5 mg脑室内替加环素在XDR鲍曼不动杆菌颅内感染患者中实现约37.89 mg/L的脑室C_max。相比之下，本研究中腰椎给药后患者的脑室C_max为0.67至7.05 mg/L。因此，当脑室炎或脑室感染是主要治疗靶点时，直接脑室内给药可能更优，尤其对于MIC较高的病原体。然而，当脑室通路不可用、额外脑室穿刺被认为高风险或感染累及脊髓或基底池CSF间隙时，腰椎鞘内给药仍可能有用。

本系列中观察到的个体间变异具有临床相关性。患者1同时具有最高CSF蛋白浓度和最大每日腰椎引流量，且V/L AUC_1–24h ratio最低。高CSF蛋白可能导致了相对较低的脑室暴露，但潜在机制尚不确定。替加环素蛋白结合复杂、浓度依赖且在不同实验条件下变异较大，本研究未测量未结合替加环素浓度。因此，替加环素在富含蛋白的CSF中结合增加或隔离仅是可能的解释之一，不能从这些数据中确定。高腰椎CSF引流也可能减少药物向脑室分布的可用性，尽管进行了临时导管夹闭。虽然这些机制无法从3例病例中得到证实，但它们在生物学上是合理的，与鞘内抗生素的药理学考量一致。未来研究应前瞻性评估CSF流动特征、引流方案、导管位置以及总浓度和未结合替加环素浓度。

两例细菌感染病例说明了在解读脑室暴露时病原体MIC的潜在重要性。然而，鞘内替加环素的有效CSF药代动力学/药效学（PK/PD）靶点尚未建立，CSF药物暴露、病原体MIC与临床或微生物学应答之间的关系仍不确定。因此，本病例系列中的浓度-MIC比较应视为探索性观察而非既定PK/PD靶点达成的证据。这一考量对不动杆菌属尤为重要，因为缺乏既定的替加环素临床敏感性折点。尽管如此，这些发现提示病原体敏感性可能是解读脑室暴露时需考虑的若干因素之一，需结合感染部位、CSF引流条件、给药途径和治疗药物监测综合判断。

关于安全性，尽管腰椎CSF浓度远超典型全身峰浓度，3例患者中未观察到明显的神经毒性不良事件，包括癫痫发作、肌阵挛、药物诱导性脑病或化学性脑膜炎。然而，鉴于样本量极小和病例系列的观察性质，这些发现应作描述性解读，不能确立腰椎鞘内替加环素的安全性。已发表文献描述了不同的鞘内和脑室内替加环素方案，常用剂量为每次1至10 mg，神经毒性仍是关注点，尤其是在较高局部暴露或重复给药时。

研究结论：在这项三例病例系列中，5 mg腰椎鞘内注射替加环素实现了可检测但显著减弱的脑室CSF暴露，且存在显著的个体间变异，本小样本系列中未记录到预设的神经毒性不良事件。当脑室给药不可行或不理想时，可考虑腰椎鞘内给药，并在可行的情况下进行个体化评估和治疗药物监测。