营养不良状态与维持性血液透析患者重度肌少症的关联：一项多中心横断面研究及诊断模型构建

《International Journal of General Medicine》：Association Between Nutritional Status and Severe Sarcopenia in Maintenance Hemodialysis Patients: A Multicenter Cross-Sectional Study with Diagnostic Model Development

　　

摘要

背景：肌少症在维持性血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）患者中患病率较高，且与不良预后相关，然而能够在床旁简便识别重度肌少症患者的工具仍然匮乏。研究人员旨在利用常规营养指标构建并内部验证一种基于列线图的重度肌少症诊断模型。

方法：这项多中心横断面研究纳入来自中国两家三级医院的131例MHD患者（2024–2026年）。采用2019年亚洲肌少症工作组（Asian Working Group for Sarcopenia, AWGS 2019）标准将肌少症分为非肌少症（n=68）、肌少症（n=29）和重度肌少症（n=34）。营养参数包括白蛋白、体质指数（body mass index, BMI）、预后营养指数（Prognostic Nutritional Index, PNI）和营养风险筛查2002（Nutritional Risk Screening 2002, NRS2002）。研究人员进行了有序逻辑回归、限制性立方样条和亚组分析。采用二元逻辑回归构建联合诊断模型，并通过自举法进行验证。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线、校准曲线、决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）及增量指标（净重分类改善指数（net reclassification improvement, NRI）/综合判别改善指数（integrated discrimination improvement, IDI））评估模型性能。

结果：较高的BMI与较低的重度肌少症风险独立相关（每增加1 kg/m²的比值比（odds ratio, OR）=0.79，95%置信区间（confidence interval, CI）：0.68–0.92，P=0.002）。单项营养指标的区分能力有限（受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.547–0.743），其中BMI的单项AUC最高，但均不足以在床旁可靠识别重度肌少症。相比之下，联合模型识别重度肌少症的AUC达0.809，校准良好（Brier评分=0.119），且具有临床净获益。与A中心相比，B中心与显著更高的重度肌少症风险相关（OR=54.5，95% CI：17.5–169.8，P<0.001），但鉴于两个中心患者构成存在显著不均衡以及置信区间较宽，该极端估计值应谨慎解读。阴性预测值为93.4%。在年龄和性别基础上加入营养指标可显著改善区分能力（IDI=0.058，P=0.006）。

结论：在内部验证中，纳入年龄、性别、白蛋白、BMI和NRS2002的简易列线图在识别MHD患者重度肌少症方面展现出良好的区分能力，有望成为护士在床旁进行风险分层的潜在工具。然而，在临床实施前仍需进行外部验证。

关键词：肌少症；维持性血液透析；营养状态；列线图；诊断模型；风险分层

营养不良状态与维持性血液透析患者重度肌少症的关联：一项多中心横断面研究及诊断模型构建——论文解读

一、研究背景与现存问题

肌少症是一种以骨骼肌质量进行性流失、肌力下降和躯体功能减退为特征的综合症，已成为接受维持性血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）的终末期肾病患者的重要并发症。现有文献显示，MHD人群中肌少症的患病率介于5%至75%之间，显著高于社区居住的老年人群。肌少症并非仅仅是老龄化或慢性疾病的伴随状态，它独立地导致一系列不良临床结局，包括反复跌倒、骨折、生活质量下降、心血管事件和全因死亡率升高。在这一背景下，早期识别肌少症高风险患者，尤其是进展至重度阶段的患者，已成为透析治疗中紧迫的临床优先事项。

MHD患者肌少症的发病机制涉及多因素交互作用，包括蛋白质-能量消耗（protein-energy wasting, PEW）、慢性低度炎症、代谢性酸中毒、胰岛素抵抗和躯体活动不足等。其中，营养状态受损既是潜在的可干预危险因素，也是易于获取的临床评估参数。常规营养指标，如血清白蛋白、体质指数（body mass index, BMI）、预后营养指数（Prognostic Nutritional Index, PNI）和营养风险筛查2002（Nutritional Risk Screening 2002, NRS2002）评分，在肾脏病日常诊疗中广泛可得，且已被证实与透析人群的不良临床轨迹独立相关。研究人员选取这四项指标旨在反映营养状态的不同维度：血清白蛋白代表内脏蛋白储备，BMI反映能量储备，PNI作为复合免疫营养标志物，NRS2002则是经过验证的营养风险筛查工具。这些指标在血液透析实践中均可常规获取且无需额外成本，为构建实用的床旁诊断模型提供了现实基础。

然而，目前关于营养指标对MHD人群肌少症诊断价值的研究存在显著的知识缺口。大多数现有研究聚焦于单一营养参数与肌少症二元分类之间的单变量关联，所得效应估计往往异质性较大且幅度有限。这种研究策略未能捕捉透析患者营养不良状态的多维特性，可能低估了联合多种易获取指标的临床价值。虽然近年来已有针对血液透析人群的肌少症风险预测模型报道，包括Cai等人构建的列线图，但多数模型依赖生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis, BIA）或双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）等专门仪器评估肌肉质量，限制了其在常规临床实践中的可行性。更重要的是，已有模型主要针对肌少症的有无进行二元分类，而重度肌少症作为功能损害最严重、骨折风险最高、生存预后最差的亚组，在临床上更迫切需要被识别。此外，采用严格的模型评估框架——包括校准评估、临床净获益分析和相较于传统危险因素的增量预测价值——来探讨复合营养评估能否显著增强重度肌少症区分能力的研究，迄今仍十分罕见。

为应对上述未解决的问题，研究人员在特征明确的MHD患者队列中开展了这项多中心横断面研究，主要目标包括：第一，使用有序回归模型全面考察一组营养指标（白蛋白、BMI、PNI和NRS2002）与肌少症严重程度的独立关联；第二，通过限制性立方样条分析刻画BMI与肌少症风险之间的剂量-反应关系；第三，构建并内部验证一个联合诊断模型，通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线、校准图、决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）以及综合判别改善指数（integrated discrimination improvement, IDI）和净重分类改善指数（net reclassification improvement, NRI）等增量判别指标评价模型性能。研究人员假设，单项营养标志物的判别能力有限，而多标志物联合模型能够显著提升重度肌少症患者的识别能力，从而为血液透析环境中的床旁风险分层提供一种实用、节约资源的替代方案。

二、研究设计与主要技术方法

这项多中心横断面研究于2024年1月至2026年1月在中国湖北省两家三级医院的血液透析中心开展，分别为武汉市中心医院（A中心）和中国生物制药葛洲坝中心医院（B中心）。研究最终纳入131例MHD患者，根据2019年亚洲肌少症工作组（Asian Working Group for Sarcopenia, AWGS 2019）标准分为非肌少症（n=68）、肌少症（n=29）和重度肌少症（n=34）。主要技术方法包括：采用有序逻辑回归（比例优势模型）评估营养指标与肌少症严重程度的关联，并构建三个模型以避免共线性；限制性立方样条分析用于刻画BMI与肌少症风险的剂量-反应关系；亚组分析考察白蛋白与肌少症的关联在不同预设分层中的一致性；二元逻辑回归构建联合诊断模型，并通过自举法进行内部验证；模型性能通过ROC曲线、校准曲线（Brier评分）、DCA以及NRI/IDI增量指标进行评估；此外，采用Jonckheere-Terpstra趋势检验验证肌少症分期基于骨骼肌质量指数（skeletal muscle mass index, SMI）三分位分布的构念效度。

三、研究结果

（一）基线特征

最终分析共纳入131例MHD患者。依据AWGS 2019标准，68例（51.9%）被分类为非肌少症，29例（22.1%）为肌少症，34例（26.0%）为重度肌少症。按肌少症严重程度分层比较，重度肌少症患者的BMI、SMI和血清白蛋白水平显著较低，NRS2002评分显著较高（均P<0.05）。性别、糖尿病患病情况和研究中心的分布在三组间亦存在显著差异。

（二）营养指标与肌少症严重程度的关联

在有序逻辑回归分析中（Model A），经调整年龄、性别、中心、透析龄和糖尿病后，较高的BMI与较低的重度肌少症风险独立相关（每增加1 kg/m²的比值比（odds ratio, OR）=0.79，95%置信区间（confidence interval, CI）：0.68–0.92，P=0.002）。血清白蛋白（OR=1.00，95% CI：0.96–1.04，P=0.894）和NRS2002评分（OR=2.39，95% CI：0.90–6.37，P=0.081）未达到统计学显著性。与A中心相比，B中心与显著更高的重度肌少症风险相关（OR=54.5，95% CI：17.5–169.8，P<0.001）。Brant检验提示比例优势假设被违反（Omnibus P<0.001），但采用多元逻辑回归的敏感性分析得到了一致的结果。方差膨胀因子范围在1.08–1.55之间，表明不存在严重的多重共线性。

（三）BMI与肌少症的剂量-反应关系

限制性立方样条分析显示，经调整年龄、性别和中心后，BMI与任何肌少症风险之间存在线性反向关联，未发现非线性阈值效应（非线性检验P>0.05）。肌少症风险随BMI升高呈渐进性下降趋势。

（四）亚组分析

亚组分析考察了血清白蛋白与肌少症的关联在预先设定的各分层中的表现。结果显示，无论按性别、年龄、糖尿病状态、白蛋白水平还是研究中心分层，白蛋白的效应估计值均围绕无效值（1.0）分布，所有95%置信区间均跨越1，未观察到白蛋白与任何分层变量之间存在显著交互作用（所有交互P>0.05）。

（五）营养指标的诊断性能

受试者工作特征（ROC）曲线评估结果显示，单项营养指标识别重度肌少症的区分能力有限，AUC值分别为：白蛋白0.547，BMI 0.743，PNI 0.555，NRS2002 0.649。相比之下，纳入年龄、性别、白蛋白、BMI和NRS2002的联合模型识别重度肌少症的AUC达0.809（95% CI：0.726–0.892）。在最佳截断值0.195处，联合模型的灵敏度为85.3%（95% CI：72.2–93.4%），特异度为66.0%（95% CI：56.1–75.0%）。阳性预测值为46.8%，阴性预测值为93.4%，后者提示当预测概率低于0.195时，该模型能够可靠地排除重度肌少症。

（六）联合模型的校准与临床效用

联合模型表现出良好的校准性能，200次自举重采样的校准图显示预测概率与实际观察结果之间具有较好的一致性，Brier评分为0.119。决策曲线分析表明，在0–40%的阈值概率范围内，与“全部治疗”或“不治疗”策略相比，联合模型提供了正向的临床净获益。为便于临床应用，研究人员构建了整合模型各组分（年龄、性别、白蛋白、BMI、NRS2002）的列线图。

（七）增量预测价值

将营养指标（白蛋白、BMI和NRS2002）加入仅含年龄和性别的基线模型后，综合判别改善指数（IDI）为0.058（95% CI：0.018–0.098，P=0.006），表明综合判别能力显著改善。连续净重分类改善指数（NRI）为0.131（95% CI：–0.233至0.494，P=0.464），未达到统计学显著水平，提示风险重分类的改善不显著。

（八）基于SMI三分位的肌少症分期验证

为验证AWGS 2019分期的有效性，研究人员考察了肌少症严重程度在骨骼肌质量指数（SMI）三分位中的分布。结果显示，从最低SMI三分位（T1）到最高SMI三分位（T3），重度肌少症患者比例呈进行性下降趋势，而非肌少症患者比例相应增加。Jonckheere-Terpstra趋势检验证实较低的SMI三分位与更高的肌少症严重程度之间存在显著的有序关联（P<0.001）。

四、讨论与结论

研究讨论部分指出，较高的BMI对重度肌少症的独立保护性关联与透析人群中广泛报道的“肥胖悖论”相一致，即BMI升高在透析患者中反而带来生存优势。可能的机制包括：脂肪组织提供代谢储备以缓冲透析过程中固有的蛋白质-能量消耗，从而在合并疾病或营养摄入不足时减轻肌肉分解代谢；脂肪组织分泌的脂联素和瘦素等保护性脂肪因子可能对骨骼肌发挥抗炎和胰岛素增敏作用；限制性立方样条分析揭示的BMI与肌少症风险之间无平台的线性反向关系进一步提示，在正常至超重范围内即使BMI的适度增加也与风险的有意义降低相关。B中心极高的重度肌少症风险（OR=54.5）虽然因置信区间较宽需要谨慎解读，但强调了多中心设计中真实世界变异性的存在，可能反映了基础病例构成差异、透析充分性或营养支持方案差异以及社会经济和饮食因素等未测量的混淆因素。单项营养指标判别能力有限的原因在讨论中被阐释：血清白蛋白在MHD人群中受到容量超负荷、肝脏合成功能以及慢性炎症等非营养因素的显著干扰，导致肌少症与非肌少症患者之间广泛重叠；NRS2002虽然经过营养不良筛查验证，但对肌肉质量消耗缺乏特异性；BMI作为粗略的人体测量学指标无法区分脂肪质量和肌肉质量，容量超负荷和脂肪组织可能在独立于肌肉储备的情况下升高BMI。这些发现强化了一个共识——没有任何单一实验室参数可以替代对肌肉质量和功能的直接评估来诊断肌少症。然而，这些指标与人口学变量（年龄和性别）的组合能够捕捉患者脆弱性的不同维度，从而解释了多标志物模型性能改善的原因。

研究结论指出，在维持性血液透析患者中，较高的BMI与降低的肌少症严重程度独立相关（即发生更严重肌少症的几率较低），而单项常规营养指标缺乏足够的区分能力用于临床筛查。整合年龄、性别、白蛋白、BMI和NRS2002的联合模型在内部验证中对重度肌少症展现出良好的判别能力，有望成为床旁风险分层的潜在工具。研究团队强调，在临床实施前需进行独立的外部验证，并建议开展前瞻性多中心研究以外部验证该模型，同时评估以维持BMI为目标的营养干预能否减缓这一高风险人群的肌少症进展。