《Journal of Blood Medicine》：Integrating Asciminib into the Evolving Treatment Landscape of Chronic Myeloid Leukemia: A Canadian Perspective
编辑推荐：
在ASCEMBL试验首次数据读出五年后，阿西米尼（asciminib）在慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia， CML）治疗格局中的证据迅速扩展。后续研究以及不断积累的真实世界经验也阐明了其在更早治疗线中的疗效与耐受性。作为首个靶向
在ASCEMBL试验首次数据读出五年后，阿西米尼（asciminib）在慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia， CML）治疗格局中的证据迅速扩展。后续研究以及不断积累的真实世界经验也阐明了其在更早治疗线中的疗效与耐受性。作为首个靶向BCR::ABL1肉豆蔻酰口袋（myristoyl pocket）的变构抑制剂，阿西米尼提供了一种机制上截然不同的治疗策略，可能减少与ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）相关的交叉耐药和毒性。在CML治疗目标强调长期耐受性、生活质量以及无治疗缓解（treatment-free remission， TFR）潜力的当下，阿西米尼独特的分子和临床特征支持将其纳入CML治疗考量。在本专家意见综述中，研究人员综合了阿西米尼的新兴临床和真实世界证据，并讨论了其在当代CML管理中整合的实际考量，包括其对TFR资格潜在的影响。研究人员还探讨了下一代测序（next-generation sequencing， NGS）在检测可挽救性耐药突变中的作用、共突变如ASXL1的预后意义，以及基于突变的治疗序贯概念。总体而言，这些数据将阿西米尼定位为既定的后线治疗和新兴的一线选择，具有通过良好的耐受性和早期分子反应动力学改善长期治疗可持续性的潜力。
**1. 研究背景与问题**
BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的开发已将慢性髓性白血病（CML）从致命恶性肿瘤转变为许多患者预期寿命接近正常的慢性疾病。然而，TKI治疗通常是终身的，累积毒性和慢性低度不良事件显著影响生活质量、依从性和长期治疗可持续性。ATP竞争性TKI（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼和普纳替尼）具有重叠的耐药和毒性特征。基于人群的研究显示CML患者的质量调整预期寿命仍较低，主要反映慢性治疗的累积负担。患者报告结局研究持续发现疲劳等低度症状损害日常功能和工作效率。真实世界队列中约25-45%的患者在五年内发生TKI切换或停药；魁北克一项661例前瞻性登记研究中，近半数患者在首次治疗期间需要切换，主要因不耐受。这些发现凸显了在重叠耐药和毒性特征的ATP竞争性TKI中平衡持久疾病控制与长期毒性及生活质量的挑战。
阿西米尼是首个靶向BCR::ABL1肉豆蔻酰口袋的变构抑制剂，而非ATP结合位点，提供机制上独特的方法，可能减少交叉耐药和ATP竞争性TKI相关毒性。其临床经验跨治疗线扩展，但在现有治疗算法中的最佳定位、长期安全性及其在实现持久TFR策略中的潜在作用仍存关键问题。因此，研究人员综合临床和真实世界证据，提出将阿西米尼整合到个性化CML治疗选择和序贯中的方法。
**2. 研究开展内容与结论**
研究人员首先回顾支持阿西米尼跨治疗线（一线、二线、后线）的证据，然后讨论其在TFR和阿西米尼后序贯治疗中的作用，概述个性化治疗选择实用原则，并强调新兴考虑因素，包括联合策略、特殊人群和基于生物标志物的风险评估。
阿西米尼对BCR::ABL1的抑制机制与ATP竞争性TKI不同：ATP竞争性TKI直接结合ATP结合位点竞争ATP；阿西米尼结合肉豆蔻酰口袋，变构稳定BCR::ABL1的非活性构象，从而抑制激酶活性而不直接占据ATP结合位点（图1）。这一机制差异可能减少交叉耐药和毒性。
**3. 主要关键技术方法**
本综述为专家意见综述，基于关键临床试验、真实世界研究、患者报告结局数据、健康经济学分析及加拿大各省报销政策信息。主要证据来源包括ASCEMBL（随机III期，既往≥2种TKI的CML-CP，比较阿西米尼与博舒替尼）、ASC4FIRST（随机III期，新诊断CML-CP，比较阿西米尼与研究者选择的TKI）、ASC4START（随机IIIb期，新诊断CML-CP，比较阿西米尼与尼洛替尼，主要终点为因AE停药时间）、ASC2ESCALATE（II期，既往1种TKI的2L患者）。真实世界数据来自加拿大、意大利等队列。突变检测采用下一代测序（NGS）、数字微滴PCR（ddPCR）等高灵敏度方法。样本队列包括魁北克登记研究661例、ASC2ESCALATE 101例、意大利managed-access队列等。方法还包括ELTS/Sokal风险评估、合并症过滤、剂量优化策略、药代动力学建模（ASC4KIDS儿科研究）等。
**4. 研究结果**
*What Is Known About Asciminib Treatment（关于阿西米尼治疗的已知信息）*
- 重度经治患者中的证据：III期ASCEMBL试验确立阿西米尼作为≥2种TKI经治慢性期CML的有效选择。阿西米尼在24周MMR率优于博舒替尼（25.5% vs 13.2%），96周加深至37.6% vs 15.8%；因AE停药率显著更低（156周8.3% vs 27.6%）。安全性特征以血液学毒性为主，最常见血小板减少（≥3级22.4%），胰腺酶升高较少见；长期随访未发现明确累积心血管（CV）信号。加拿大真实世界队列一年MMR率约42%。专家意见：阿西米尼为关键后线选择，尤其对不耐受或需改善长期耐受性的患者。普纳替尼用于高危快速疾病控制情况（如移植桥接），但CV毒性限制其用于高CV风险患者。加拿大各省后线（≥2种TKI失败）均可公开获得阿西米尼。
- 进入一线治疗：III期ASC4FIRST试验比较阿西米尼与研究者选择的TKI（伊马替尼或2G TKI联合）作为新诊断CML-CP初始治疗。48周时阿西米尼MMR率更高（67.7% vs 49.0%），尤其优于伊马替尼（69.3% vs 40.2%）；96周维持优势（74.1% vs 52.0%；vs伊马替尼76.2% vs 47.1%）。对2G TKI联合组差异在96周达15.1个百分点（95%CI 2.3-28.0）。144周时阿西米尼≥3级AE和停药率更低（49.0% vs 51.5%和62.7%；停药6.0% vs 13.1%和13.7%），患者报告生活质量持续改善。IIIb期ASC4START以TTDAE为主要终点，显示阿西米尼与尼洛替尼相比在10个月中位随访时停药风险更低（5.6% vs 12.1%；HR 0.45；P=0.004）。专家意见：这些数据确立阿西米尼作为一线治疗的竞争力，在预先指定亚组（包括>75岁）中一致获益。加拿大公共报销逐步推进，已在魁北克和安大略省通过各自准入项目覆盖新诊断患者。
- 2L治疗证据：II期ASC2ESCALATE评估因不耐受或疗效不佳停用1种TKI的患者。101例患者中84%在2025年5月截止时仍接受阿西米尼，<8%因AE停药，仅1例因疗效不佳停药。48周MMR率为55.6%；因不耐受切换者在24周早期反应更频繁，但因疗效不佳切换者反应随时间加深，48周两组MMR相似（58.1% vs 53.7%）。真实世界数据支持2L阿西米尼相比ATP竞争性TKI具有更高分子反应率和更少停药（MMR 68.3% vs 58.1%；DMR 40.6% vs 21.0%）。专家意见：对不耐受而切换的患者尤其有吸引力，避免ATP位点TKI的连续循环毒性。符合ELN 2025指南中更早引入机制不同疗法的建议。加拿大各省获取受限：魁北克2026年6月起在1种TKI后扩大公共报销；安大略通过例外准入项目对特定突变耐药患者开放；其他省份2L公共报销仍有限。
*What is Not Yet Known About Asciminib Treatment（关于阿西米尼治疗尚未明确的方面）*
- 无治疗缓解（TFR）：无论使用何种TKI，TFR成功仅约四分之一，因只有少数患者能达到并维持MR4或更深反应≥2年。尚无专门的阿西米尼停药TFR数据。可从早期分子反应间接推断：ASC4FIRST中阿西米尼3个月早期分子反应率高于对照（IS TKI分层89.6% vs 70.1%；伊马替尼分层88.1% vs 59.8%；2G TKI分层91.0% vs 80.4%），96周DMR率更高（MR4/MR4.5在伊马替尼分层52.5%/35.6% vs 23.5%/11.8%），因AE停药率约减半。阿西米尼可能增加符合TFR资格的患者的比例，但对停药后维持缓解的影响未知，需专项研究。专家意见：一旦符合标准资格标准，停药后维持TFR的概率各TKI大致相似；阿西米尼潜在优势更可能来自增加可尝试停药的患者池，而非改变停药后复发生物学。成本驱动的“先仿制药、后切换”策略可能延迟DMR并减少符合TFR资格的患者比例，因为反应率随后线使用而降低。
- 阿西米尼后的治疗序贯：需区分不耐受与耐药。不耐受可转换另一种TKI；耐药需基于ABL1激酶域改变的突变指导治疗。治疗中出现BCR::ABL1突变相对少见（5%），但后线可能更异质。一线阿西米尼耐药最常见肉豆蔻酰口袋突变（如A337T、F497L、L340Q），通常对ATP位点TKI仍敏感；后线耐药更多涉及ABL1激酶域突变（M244V、F359变异），可能产生跨类别部分交叉耐药。高灵敏度NGS（灵敏度≈1-5%）优于Sanger测序；ddPCR可高灵敏监测已知突变。加拿大突变检测可及性不均衡且集中化，常规激酶域检测可能不覆盖肉豆蔻酰口袋区域，需扩展验证的检测方法。
- T315I突变CML：T315I对所有1代和2G ATP竞争性TKI耐药。普纳替尼证据最充分（PACE试验），但CV毒性受限；OPTIC显示反应适应性剂量策略（45mg起始，达到BCR::ABL1≤1%后降至15mg）可改善获益/风险。阿西米尼200mg BID在T315I突变中显示临床活性，停药率低（6%）；中位3.5年暴露后53.3%可评估患者达到MMR（普纳替尼初治73.7%，普纳替尼经治38.5%）。意大利真实世界队列中11例T315I患者3个月DMR率60%。专家意见：普纳替尼仍是T315I参考治疗（证据最多、随访最长），阿西米尼提供机制不同替代选择，尤其对不适合普纳替尼的CV风险患者。加拿大卫生部当前未批准T315I特定适应症或200mg BID方案。
- ASXL1体细胞突变：约5-10%新诊断CML-CP患者检出ASXL1突变，临床意义未完全明确。现有证据表明ASXL1主要作为风险修饰因子而非直接耐药驱动因素，可能反映潜在克隆复杂性或与BCR::ABL1阴性克隆相关的年龄相关克隆造血。ASXL1突变不排除阿西米尼应答，但与更高的治疗失败和随后出现BCR::ABL1突变风险相关。ASC4FIRST探索性分析显示多数基线ASXL1克隆在治疗中被清除（74%，29/39），持续存在ASXL1突变者治疗失败更常见（5/6 vs 4/29；P=0.03）；不良预后效应在阿西米尼和研究者选择TKI组均观察到，说明ASXL1不是治疗特异性耐药因子。专家意见：ASXL1不应作为阿西米尼禁忌，但可作为风险标志物，提示加强分子监测和必要时重复基因组检测。
*Principles of Individualized TKI Selection in Contemporary CML Practice（当代CML实践中的个性化TKI选择原则）*
- 初始TKI选择：长期结局取决于分子疗效和治疗持续性。根据基线疾病风险（ELTS或Sokal）、患者目标（快速DMR或TFR资格）、合并症（CV、肺、代谢、药物相互作用）进行选择。阿西米尼的出现可能改变传统合并症驱动框架；ASC4FIRST显示阿西米尼在包括ELTS风险和基线CV风险的所有预设亚组中疗效和耐受性一致，提示其可作为广泛适用的一线选择而非限于特定临床表型，但需更长随访、广泛真实世界经验和可及性/成本考虑确认。
- 治疗适应与序贯：2L中阿西米尼对不耐受切换者尤其有价值；后线中与普纳替尼并列为耐药CML选项，普纳替尼用于需快速细胞减灭的高危情况，阿西米尼用于高CV风险患者（血管安全性更优）。剂量优化维持长期耐受性：低剂量达沙替尼（50mg/日）减少胸膜积液和血液学AE；普纳替尼反应适应性减量降低血管风险；博舒替尼剂量滴定、伊马替尼/尼洛替尼达到反应后减量体现“最佳生物剂量”趋势。阿西米尼剂量调整策略的公开数据仍有限，但预期来自进行中的试验和真实世界经验。总体支持动态治疗框架：基于疾病风险和合并症选择安全有效的初始药物、密切分子监测、对不耐受早期干预（剂量优化）、对次优反应进行突变指导切换。
*Future Directions for Asciminib（阿西米尼的未来方向）*
- 联合策略：同时抑制ATP结合位点和肉豆蔻酰口袋可更完全抑制BCR::ABL1（临床前证据），但全剂量联合因叠加毒性受限。FASCINATION中观察到更深分子反应但耐受性为关键约束；ASC4MORE提示阿西米尼加用于伊马替尼可能比切换尼洛替尼实现更高DMR率和治疗持续性，但仍为研究性。“逆剂量”策略（以全剂量阿西米尼为骨架，降低ATP位点TKI剂量）正在研究中（ASCEND-CML [ALLG CML13]、ASCENDANCE），因阿西米尼耐受性更优。联合策略可能最终最相关于CML-CP以外的高危疾病（时间有限、可强化治疗）。
- 特殊人群（妊娠、生育、儿科CML）：妊娠期间通常避免TKI（致畸风险）。管理包括稳定DMR患者计划妊娠、早孕期中断TKI、需治疗时使用干扰素。伊马替尼和某些情况下尼洛替尼可在器官形成后谨慎重新引入；其他TKI因胎儿危害或人类安全数据有限而避免。阿西米尼妊娠期经验有限：一项多中心34例母体暴露中，23例结局已知，包括12例活产（1例双胎）、3例流产、10例早期停药后择期终止；无明确安全信号但数据不足以定义胎儿风险，当前指南继续建议妊娠期避免阿西米尼。父方暴露：各TKI未显示增加先天异常率，指南不推荐父亲尝试生育时中断治疗；阿西米尼有限数据令人安心（13例父方暴露中8例活产，无先天异常）。儿科CML：伊马替尼经验最丰富，达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼为既定选择；长期TKI暴露与生长减速及骨、内分泌、生殖健康潜在影响相关。阿西米尼儿科证据有限，但ASC4KIDS中期结果显示儿科剂量可达到与成人相当的暴露量，早期安全性令人放心，但需更长随访确定长期优势。
- 风险评估中的生物标志物检测：基线细胞遗传学评估是CML评估的强制组成部分（识别额外染色体异常）。高灵敏度NGS研究显示约20%新诊断患者携带至少一种额外髓系相关突变（常见为ASXL1、TET2、DNMT3A等表观遗传调节因子，少数涉及信号或转录因子通路如RAS、RUNX1）。这些突变与较高治疗失败和疾病进展率相关，尤其当涉及激活信号或转录因子通路时，但效应在伊马替尼治疗者中比2G TKI更显著。体细胞突变谱可识别较高生物学风险患者，但当前不定义特定治疗算法或强制选择阿西米尼或特定ATP位点TKI。务实方法是将共突变视为风险修饰因素而非确定性生物标志物，其存在应促使加强分子监测、对次优反应保持警惕、对延迟分子里程碑或耐药时降低重复基因组评估阈值。
**5. 讨论总结与结论翻译**
讨论部分总结：阿西米尼在CML治疗中代表了一项重要进展，作为机制不同的选项，提供有效分子反应和相比ATP位点TKI更优的安全性特征。试验中低停药率和新兴真实世界经验强调其在治疗持续性和生活质量对长期结局关键的临床应用价值。对耐药生物学日益深入的理解（包括肉豆蔻酰口袋突变、ABL1激酶域改变和共突变）强调了敏感突变检测在指导治疗序贯和限制克隆演化中的重要性。尽管关于其对TFR的影响和在耐药疾病中的作用仍有待明确，阿西米尼扩展了治疗格局并增强了个体化CML管理中的治疗选择。
研究结论（原文Conclusion部分翻译）：阿西米尼作为机制上不同的选项，在CML治疗中代表了一项重要进展，提供了有效的分子反应和相比ATP位点TKI更好的安全性特征。跨试验的低停药率和新兴真实世界经验突显了其在治疗持续性和生活质量对长期结局至关重要的场景中的价值。对耐药生物学日益增长的理解（包括肉豆蔻酰口袋突变、ABL1激酶域改变和共突变）强调了敏感突变检测以指导治疗序贯和限制克隆演化的重要性。尽管关于其对TFR的影响和在耐药疾病中的作用仍有疑问，阿西米尼扩大了治疗格局并增强了个体化CML管理中的选择。
