儿童期发病与成年期发病银屑病患者系统性治疗反应的纵向真实世界比较研究

《Journal of Dermatological Treatment》：Treatment response to systemic therapies in pediatric-onset versus adult-onset psoriasis: a longitudinal real-world study

　　

背景：银屑病可能在儿童期或成年期发病，反映出不同的临床模式。这两组患者在接受系统性治疗时的疗效是否存在差异尚不清楚，尤其是在真实世界环境中。 目的：在真实临床实践中，比较儿童期发病银屑病（POPPs）与成年期发病银屑病（AOPPs）患者接受不同系统性治疗的纵向治疗反应。 方法：研究纳入了接受白细胞介素-17（IL-17）抑制剂、IL-23或IL-12/23抑制剂、甲氨蝶呤或光疗的银屑病患者。主要结局指标为治疗1、2、3和6个月时达到银屑病面积和严重程度指数90（PASI90）改善及皮肤病生活质量指数（DLQI）0/1分的比例。采用广义估计方程（GEE）模型评估发病组别与治疗结局之间的关联，并对潜在混杂因素进行校正。 结果：在1873例患者中，576例接受了IL-17抑制剂治疗。POPPs患者在1至6个月的PASI90达标率（26.1%–62.2% vs. 14.6%–51.2%）和DLQI 0/1应答率（30.6%–45.0% vs. 20.3%–40.0%）均高于AOPPs患者。多变量GEE分析进一步表明，与POPPs相比，AOPPs实现PASI90的几率更低（校正后比值比0.62，95%置信区间0.42–0.89；p = .011）。在接受IL-23或IL-12/23抑制剂、甲氨蝶呤或光疗的患者中未观察到显著差异。 结论：在接受IL-17抑制剂治疗期间，儿童期发病银屑病与更好的临床结局相关。未来需开展进一步的比较效果研究，以确定发病模式是否有助于个体化治疗方案的选择。

研究背景与问题

银屑病是一种慢性、免疫介导的炎症性皮肤病，全球患病率约为2%–4%，临床表现存在显著的个体和人群间异质性。这种异质性部分体现在疾病发病时间的差异上。Raychaudhuri等人将银屑病分为儿童期发病银屑病（pediatric-onset psoriasis, POPPs，发病年龄<18岁）和成年期发病银屑病（adult-onset psoriasis, AOPPs，发病年龄≥18岁）。POPPs具有更强的遗传易感性，家族史频率更高，发病更早，常表现出感染触发和点滴状银屑病等特定炎症表型，且这些临床模式往往持续至成年。相比之下，AOPPs更多与心脏代谢合并症如代谢综合征和血脂异常相关，其临床表现更易受多种生活方式因素影响。这些区别提示儿童期和成年期发病银屑病可能代表部分不同的疾病表型。

近年来，系统性治疗已成为中重度银屑病管理的核心手段，包括传统药物和靶向白细胞介素-17（interleukin-17, IL-17）、白细胞介素-23（interleukin-23, IL-23）等关键炎症通路的生物制剂。然而，在真实临床实践中，患者的治疗反应仍然存在较大变异。这种变异性是否因儿童期发病与成年期发病而有所不同，尤其在纵向的真实世界研究中尚未得到充分阐明。为此，研究人员利用一项前瞻性真实世界队列数据，分析接受不同系统性治疗的中重度银屑病患者，比较儿童期发病与成年期发病患者的治疗反应，以提供支持治疗选择和个体化管理策略的临床证据。

研究方法概述

本研究基于上海银屑病有效性评价队列（Shanghai Psoriasis Effectiveness Evaluation CoHort, SPEECH），这是一项前瞻性、多中心观察性注册研究，旨在描述中国人群银屑病的特征并评估生物疗法、传统系统性治疗和光疗在真实世界中的有效性与安全性。入组时间为2022年11月至2023年6月，从上海市七家皮肤科中心招募了2470例成人银屑病患者。最终纳入分析的1873例患者按发病模式分为POPPs（260例，占13.88%）和AOPPs（1613例，占86.12%）。患者接受的干预措施包括IL-17抑制剂（ixekizumab或secukinumab）、IL-23或IL-12/23抑制剂（guselkumab或ustekinumab）、甲氨蝶呤（methotrexate）或光疗（phototherapy）。统计分析方面，采用广义估计方程（generalized estimating equation, GEE）模型评估发病组别与治疗结局之间的纵向关联，并校正多个潜在混杂因素。缺失数据采用链式方程多重插补处理，并进行敏感性分析和倾向评分重叠加权分析以验证结果的稳健性。

研究结果

基线特征

在1873例分析人群中，POPPs的平均年龄为36岁，AOPPs为52岁；女性分别占39.8%和25.2%。总体人群中，基线银屑病面积和严重程度指数（Psoriasis Area and Severity Index, PASI）平均得分为14，皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）平均得分为10。POPPs与AOPPs在多数疾病特征上相当，但POPPs中当前吸烟和饮酒比例更高，教育水平也更高。

主要临床结局

在接受IL-17抑制剂治疗的患者中，POPPs在1至6个月各时间点的PASI90达标率（26.1%–62.2%）均高于AOPPs（14.6%–51.2%）；DLQI 0/1应答率同样显示POPPs（30.6%–45.0%）优于AOPPs（20.3%–40.0%）。经多变量校正后，AOPPs实现PASI90的几率低于POPPs（校正后比值比[aOR] 0.62，95%置信区间[CI] 0.42–0.89；p = .011），实现DLQI 0/1的几率也更低（aOR 0.58，95% CI 0.38–0.87；p = .008）。而在接受IL-23或IL-12/23抑制剂、甲氨蝶呤或光疗的患者中，两组间PASI90和DLQI 0/1均无显著差异。

次要临床结局

在IL-17抑制剂治疗组中，POPPs在PASI75、医生整体评估（Physician Global Assessment, PGA）0/1分、体表面积（Body Surface Area, BSA）<3%等多个次要结局指标上也显示出更高的应答率。经校正后，AOPPs实现PASI75（aOR 0.61，95% CI 0.39–0.93；p = .021）、PGA 0/1（aOR 0.55，95% CI 0.38–0.80；p = .002）和BSA<3%（aOR 0.64，95% CI 0.42–0.98；p = .041）的几率均低于POPPs。在其他治疗组中未见显著差异。

敏感性分析

基于原始数据的敏感性分析与主分析结果一致。在IL-17抑制剂组中，AOPPs vs. POPPs的PASI90 aOR为0.60（95% CI 0.38–0.94；p = .027），DLQI 0/1 aOR为0.44（95% CI 0.27–0.70；p = .001）。倾向评分重叠加权后的GEE分析也证实，接受IL-17抑制剂的AOPPs实现PASI90的几率低于POPPs（OR 0.68，95% CI 0.45–0.98；p = .048），其他治疗组无显著差异。

亚组与分层分析

12周PASI90和DLQI 0/1应答的亚组分析显示，发病模式与任何预设亚组变量之间均无统计学显著的交互作用。对guselkumab和ustekinumab分别进行的额外分析也未发现两组间PASI90或DLQI 0/1的显著差异。

讨论与结论

本研究发现，在真实世界队列中，接受IL-17抑制剂治疗的成年患者中，儿童期发病银屑病（POPPs）实现PASI90和DLQI 0/1的几率显著高于成年期发病银屑病（AOPPs）。这一差异在IL-23或IL-12/23抑制剂、甲氨蝶呤或光疗组中未观察到。讨论部分指出，流行病学和遗传学研究表明POPPs可能具有独特的生物学特征，包括更强的遗传易感性和与HLA-Cw6的更紧密关联，以及IL-17和IL-22表达的改变和IL-23/Th17轴的失调，这为POPPs对IL-17抑制剂反应更好提供了可能的生物学背景。此外，既往研究提示早期发病者自发缓解率更高，生物制剂暴露比例随诊断年龄降低而增加，且早期IL-17抑制剂干预可带来更好的疾病控制。相比之下，AOPPs更多与代谢和生活方式因素相关，而非单纯的遗传易感性。研究还讨论了疾病持续时间可能影响对IL-23或IL-12/23抑制剂的反应，但由于POPPs病程更长，可能削弱了发病模式相关的差异。本研究的主要局限性包括：作为真实世界研究，尽管校正了多个协变量，仍不能完全排除残余混杂；缺乏遗传和免疫学生物标志物数据以探索机制；随访时间相对有限，远期结局有待进一步研究。

研究结论

总之，在这项真实世界队列中，在接受IL-17抑制剂的成年患者中，儿童期发病银屑病实现PASI90和DLQI 0/1的几率高于成年期发病银屑病。在所检查的其他治疗方式中未观察到类似的关联。这些发现支持将发病模式作为治疗反应的潜在标志物进行进一步研究。未来需要开展直接在儿童期发病银屑病患者中比较不同生物制剂类别的比较效果研究，以确定发病模式在个体化治疗选择中的潜在作用。