《Journal of Pain Research》：Improvements in Patient-Reported Outcome Measures Through 64 Weeks’ Rimegepant Treatment for Migraine: Analysis of a Randomized Controlled Trial with Open-Label Extension
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摘要
目的：当前这项针对一项2/3期随机对照试验的探索性分析，聚焦于一项在美国开展的为期64周研究中的患者报告结局指标，评估瑞美吉泮（rimegepant）用于偏头痛预防性治疗的效果。
方法：患有偏头痛的受试者被随机分配至瑞美吉泮75 mg或安慰剂组，在1
摘要
目的：当前这项针对一项2/3期随机对照试验的探索性分析，聚焦于一项在美国开展的为期64周研究中的患者报告结局指标，评估瑞美吉泮（rimegepant）用于偏头痛预防性治疗的效果。
方法：患有偏头痛的受试者被随机分配至瑞美吉泮75 mg或安慰剂组，在12周双盲治疗（DBT）阶段每隔一日给药一次。在52周开放标签延长期（OLE）阶段，所有受试者每隔一日服用瑞美吉泮75 mg，若需要，在非计划给药日可额外服用。整个研究期间评估了偏头痛特异性生活质量问卷（MSQ）v.2.1（包括角色功能限制性[RFR]域）和偏头痛残疾评估量表（MIDAS）。
结果：共有741名受试者（平均[标准差]年龄41.2 [13.06]岁，82.7%为女性）在DBT阶段接受了至少一剂研究药物，603名受试者在OLE阶段接受了瑞美吉泮治疗。在第12周（DBT阶段结束），瑞美吉泮组和安慰剂组MSQ RFR域评分自基线的平均（95% CI）改善分别为18.6（16.24，20.94）和15.0（12.60，17.37）；MIDAS总分的改善分别为?13.0（?16.57，?9.52）和?12.0（?15.52，?8.54）。在第64周（OLE阶段结束，所有受试者均接受开放标签瑞美吉泮），初始分配至DBT瑞美吉泮组和DBT安慰剂组的受试者，其MSQ RFR域评分自基线的平均（95% CI）改善分别为32.6（29.68，35.42）和33.2（30.03，36.29）；MIDAS总分自基线的改善分别为?25.4（?30.23，?20.48）和?24.4（?28.29，?20.59）。
结论：在DBT阶段结束（第12周），瑞美吉泮较安慰剂在MSQ RFR域评分上显示出显著的数值优势。在瑞美吉泮开放标签治疗期间，第64周时MSQ各域评分和MIDAS总分自基线的改善具有临床意义。在DBT阶段接受安慰剂的受试者进入OLE阶段后，获得的获益与从研究开始即服用瑞美吉泮的受试者相似。
试验注册：Clinicaltrials.gov NCT03732638。
论文解读：瑞美吉泮长期治疗偏头痛的患者报告结局改善——一项随机对照试验及其开放标签延长期的分析
偏头痛是一种常见的神经系统疾病，估计影响全球约14%的人口，女性患病率约为男性的2至3倍。偏头痛带来的残疾负担沉重，在全球所有疾病中残疾排名第八，2023年全球偏头痛患者累计经历4090万年的残疾生活年。偏头痛不仅影响日常活动，还损害个人、家庭和社会关系，对经济、教育和职业造成负面影响，显著降低生活质量，且发作频率越高，残疾程度越重。偏头痛的负担还延伸至发作间期，表现为对下一次发作的焦虑、活动回避以及持续的间期症状。因此，在临床试验中纳入患者报告结局指标（PROMs）至关重要。降钙素基因相关肽（CGRP）单克隆抗体是注射类偏头痛预防药物，而瑞美吉泮（rimegepant）是一种口服小分子CGRP受体拮抗剂，可同时用于偏头痛的急性治疗和预防治疗。目前评估瑞美吉泮对生活质量影响的数据有限。为此，研究人员开展了一项预设探索性分析，评估长达64周的瑞美吉泮治疗对偏头痛患者PROMs的影响，假设瑞美吉泮能够改善偏头痛特异性生活质量问卷（MSQ）v.2.1各域评分（包括角色功能限制性[RFR]域）和偏头痛残疾评估量表（MIDAS）评分，并与较高的用药满意度相关。
该研究为一项在美国进行的2/3期、随机、双盲、安慰剂对照试验（研究305，NCT03732638），评估瑞美吉泮预防治疗偏头痛的效果。研究包含12周双盲治疗（DBT）阶段，受试者每隔一日接受瑞美吉泮75 mg或安慰剂；之后进入最长52周的开放标签延长期（OLE）阶段，所有受试者每隔一日服用瑞美吉泮75 mg，在非计划给药日若出现偏头痛发作也可额外服用。研究人员基于治疗人群（DBT阶段接受至少一剂研究药物者，以及OLE阶段接受瑞美吉泮者）进行分析，主要评估MSQ v.2.1各域评分、MIDAS总分及缺勤（Absenteeism）和出勤效益下降（Presenteeism）评分自基线的变化，以及用药满意度。研究在基线及第12、24、64周通过纸质问卷采集MSQ和MIDAS数据，满意度通过电子日记在相同时间点收集。分析采用描述性统计方法，基于观察数据，未对缺失数据进行填补，也未进行多重性校正。
研究结果显示，共有741名受试者在DBT阶段接受了至少一剂研究药物（瑞美吉泮组370人，安慰剂组371人），其中603人进入OLE阶段接受瑞美吉泮治疗，428人（71.0%）完成OLE阶段。受试者人群82.7%为女性，平均年龄41.2岁。在DBT阶段结束时（第12周），瑞美吉泮组MSQ RFR域评分自基线的平均改善为18.6，安慰剂组为15.0，两组间数值差异为3.6，超过组间最小重要差异3.2，具有临床意义。MIDAS总分自基线的改善分别为?13.0和?12.0，组间差异较小。在OLE阶段，随着治疗时间延长，所有PROMs的改善持续增加。至第64周，初始瑞美吉泮组和初始安慰剂组的MSQ RFR域改善分别为32.6和33.2，MIDAS总分改善分别为?25.4和?24.4，均显著超过临床有意义阈值。在满意度方面，第64周时总体83.7%的受试者报告“完全满意”或“非常满意”，且满意度随治疗时间增加而上升。事后完成者分析显示，完成研究亚组的结果与整体分析一致，提示失访未导致长期治疗获益的高估。
讨论部分指出，研究人群基线时MSQ RFR域评分（瑞美吉泮组50.9，安慰剂组49.7）和MIDAS总分（分别为37.8和37.4）反映了偏头痛相关生活质量的严重损害和重度残疾。MSQ各域评分自基线的变化在所有时间点均超过组内有意义改变阈值，表明瑞美吉泮带来的生活质量改善具有临床意义。MIDAS总分的改善也超过最小重要变化阈值，但第12周时瑞美吉泮与安慰剂的数值差异较小，可能与较大的安慰剂效应、功能性适应延迟及回忆偏倚有关。开放标签阶段，初始安慰剂组转换为瑞美吉泮后，其PROMs改善逐渐追赶初始瑞美吉泮组，表明两组最终获得相似获益。研究局限性包括开放标签设计的内在偏倚、缺乏活性对照、潜在的应答者偏倚以及未对探索性终点进行多重性校正，但完成者分析支持结果的稳健性。该研究的优势在于长期前瞻性设计以及OLE阶段给药方案（每隔一日加按需）贴近真实世界实践。
研究结论为：瑞美吉泮治疗长达64周与MSQ和MIDAS自基线的显著改善以及高水平的用药满意度相关。在DBT阶段结束时（第12周），瑞美吉泮较安慰剂在MSQ RFR域评分上显示出显著的数值优势。在瑞美吉泮开放标签治疗期间，第24周和第64周时MSQ各域评分和MIDAS总分自基线的改善具有临床意义。在DBT阶段接受安慰剂的受试者进入OLE阶段后，获得的获益与从研究开始即服用瑞美吉泮的受试者相似。这些数据扩展了瑞美吉泮的证据基础，加深了对偏头痛患者生活质量和生产力影响的理解，支持瑞美吉泮作为偏头痛预防治疗的有效选择。
