他汀类药物与慢性肝病进展的关联：一项回顾性队列研究

《Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology》：Association Between Statins and Chronic Liver Disease Progression: A Retrospective Cohort Study

　　

摘要翻译：他汀类药物可改善肝硬化患者的门静脉高压并降低病死率，但本队列中仅有1/3已知慢性肝病（CLD）患者接受了他汀类药物治疗。他汀类药物处方与肝纤维化进展风险降低以及发生严重肝脏疾病结局（包括肝硬化、肝细胞癌及肝移植需求）的风险降低相关。这些发现进一步支持他汀类药物可能作为慢性肝病患者疾病修饰治疗的潜在获益。研究人员开展了一项回顾性队列研究，利用2012年7月至2021年12月美国南卡罗来纳州查尔斯顿一家内科初级保健诊所的电子健康记录（EHR）数据，纳入2,872例慢性肝病患者，以他汀处方为主要暴露因素，采用Cox回归模型分析严重肝脏疾病（SLD）结局，并采用Weibull回归模型分析FIB-4≥3.25的高危纤维化进展。结果显示，在调整基线FIB-4、人口统计学及合并症后，他汀处方仍与SLD结局风险降低51%相关（校正HR 0.51；95%CI 0.39-0.66），并与高危FIB-4进展风险降低64%相关（校正HR 0.36；95%CI 0.32-0.42）。中、高强度他汀均显著降低上述风险，而低强度他汀未见显著关联。研究结论提示，无论纤维化严重程度如何，他汀类药物均与慢性肝病患者纤维化进展及严重肝脏疾病结局风险降低相关，但仍需前瞻性随机对照试验及直接纤维化测量研究加以证实。

论文解读文章

慢性肝病（CLD）及其并发症在全球范围内造成巨大的发病率、病死率及医疗资源负担，每年全球相关死亡人数超过200万。然而，目前获批用于延缓CLD进展的药物治疗方案十分有限。他汀类药物（3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）除降胆固醇作用外，还具有多种多效性效应。既往研究显示，他汀可降低肝硬化患者的门静脉压力，减少肝血管阻力，并降低CLD患者发生肝硬化、肝细胞癌（HCC）及肝脏相关死亡的风险。在慢性丙型肝炎感染者中，他汀还可减缓纤维化进展。然而，在进展为晚期纤维化之前，他汀对肝病进展的影响尚不明确。为此，研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在明确他汀使用与纤维化进展风险及严重肝脏疾病（SLD）结局（包括肝硬化、肝硬化并发症、HCC或原位肝移植[OLT]）发生之间的关联。

研究人员利用美国南卡罗来纳州查尔斯顿一家内科初级保健诊所2012年7月至2021年12月的电子健康记录（EHR）数据，筛选出具有CLD诊断（包括病毒性肝炎、酒精相关性肝病[ALD]、代谢功能障碍相关脂肪性肝病[MASLD]、血色病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、Wilson病及α-1抗胰蛋白酶缺乏症）且具有基线Fibrosis-4指数（FIB-4）计算所需实验室数据的患者。排除在基线FIB-4之前已诊断肝硬化、肝硬化并发症、HCC或曾接受肝移植的患者，并采用新用药者设计，排除首次他汀处方早于基线FIB-4者。最终纳入2,872例CLD患者，平均年龄49岁，女性占53%，黑人占46%。最常见的病因是MASLD（39%），其次为酒精性肝病（27%）、病毒性肝炎（13%）等。基线FIB-4中位数为1.2（IQR 0.7-1.9），11%（325例）患者基线FIB-4≥3.25（高危）。平均随访5.7年（±2.6）。其中884例（31%）患者接受了他汀处方，378例（13%）发生SLD结局。发生SLD结局的患者中他汀处方比例（22%）显著低于未发生者（32%，p<0.001）。

在统计方法上，研究首先采用单变量分析比较队列特征；主要分析中，以他汀处方作为二分类暴露变量，分别建立未调整和逐步调整的Cox回归模型评估SLD结局的风险比（HR）；以他汀强度（低/中/高）作为暴露变量进行类似分析。由于FIB-4进展结局不满足比例风险假设，研究人员改用Weibull回归模型评估他汀处方与进展至FIB-4≥3.25的关联，并进行敏感性分析。所有模型均检验多重共线性，并使用Kaplan-Meier曲线验证比例风险假设。统计分析使用SAS 9.4完成。

研究结果分为两部分。分析1评估他汀处方与SLD结局的关联。在未调整的Cox回归模型中，他汀处方与SLD风险降低相关（HR 0.59；95%CI 0.46-0.75）。逐步调整基线FIB-4、人口统计学和合并症后，他汀处方仍与SLD风险降低相关（校正HR 0.51；95%CI 0.39-0.66）。按他汀强度分析，中强度（HR 0.38；95%CI 0.24-0.59）和高强度（HR 0.58；95%CI 0.43-0.79）他汀在完全调整模型中均与SLD风险降低相关，低强度他汀无显著关联。分析2评估他汀处方与FIB-4纤维化进展的关联。在2,547例基线FIB-4<3.25的患者中，855例（34%）接受他汀处方，随访期间600例（24%）进展至高危FIB-4（≥3.25）。未调整Weibull回归模型显示他汀处方与进展风险降低相关（HR 0.63；95%CI 0.55-0.74）；完全调整模型后关联仍显著（HR 0.36；95%CI 0.32-0.42）。中、高强度他汀均显著降低进展风险（校正HR分别为0.36和0.33），低强度他汀无显著关联。敏感性分析在基线FIB-4<3.25患者中评估他汀处方与SLD结局的关联，HR为0.74（95%CI 0.55-1.00）。

讨论部分指出，尽管他汀组患者平均年龄更大、代谢合并症负担更高，但研究结局的发生率反而更低，提示他汀可能具有独立于代谢改善的肝脏保护作用。研究结果与Sharma等在瑞典的大规模全国性队列研究以及Choi等在波士顿Mass General Brigham医疗系统中的研究结果相似。本研究的独特之处在于人群种族多样性较高（46%黑人患者），且未排除低风险FIB-4患者，能够捕捉从较低风险阶段的疾病进展。研究局限性包括单中心设计、使用FIB-4作为纤维化的替代指标可能产生分类错误、无法完全校正健康使用者偏倚和药物依从性、无法反映随访期间他汀种类和剂量的动态变化，也未能纳入抗病毒治疗和酒精戒断等可能影响肝病自然史的因素。

研究结论认为，他汀处方与CLD患者纤维化进展及SLD结局风险降低相关，且这种关联独立于纤维化严重程度。这些发现支持他汀可能作为CLD的一种疾病修饰治疗药物，但仍需前瞻性随机对照试验和直接纤维化测量研究来进一步证实。