《Journal of Pain Research》：TARGET Study: Intravenous Dexamethasone Palmitate for Postoperative Pain Prevention: Protocol for a Multicenter, Randomised Controlled Study
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摘要
引言 术后疼痛控制不佳仍阻碍患者康复、加剧阿片类药物依赖并促进慢性疼痛的发生。尽管围术期全身应用地塞米松具有抗炎和阿片类药物节约效应，但其临床疗效难以预测，且全身性不良事件风险仍令人担忧。为解决上述局限，地塞米松棕榈酸酯——一种新型亲脂性前体药物，被设计
摘要
引言 术后疼痛控制不佳仍阻碍患者康复、加剧阿片类药物依赖并促进慢性疼痛的发生。尽管围术期全身应用地塞米松具有抗炎和阿片类药物节约效应，但其临床疗效难以预测，且全身性不良事件风险仍令人担忧。为解决上述局限，地塞米松棕榈酸酯——一种新型亲脂性前体药物，被设计为纳米颗粒乳剂——利用增强渗透滞留（EPR）效应选择性聚集于炎症部位，有望在最小化全身毒性的同时提供更优的局部抗炎和镇痛特性。因此，本临床试验旨在探讨术前静脉注射地塞米松棕榈酸酯预防急性术后疼痛的安全性与有效性。
方法与分析 本研究为多中心、随机、开放标签、阳性对照试验。计划纳入446例年龄18–65岁、拟在全身麻醉下接受多种手术（包括微创手术和开放手术）的患者。患者将在麻醉诱导后被随机分配接受8 mg地塞米松棕榈酸酯或8 mg地塞米松静脉注射。主要结局指标为术后24小时经历中重度疼痛（视觉模拟评分法评分>30 mm）的患者比例。次要结局指标包括累积阿片类药物消耗量（吗啡毫克当量）、补充羟考酮/对乙酰氨基酚片剂总消耗量、多个时间点的疼痛评分、首次患者自控镇痛按压时间、患者满意度、术后恶心呕吐发生率、恢复质量（QoR-15）及住院时长。统计分析将采用对数二项回归模型分析主要结局，次要结局采用相应的参数或非参数检验，双侧p值<0.05视为具有统计学显著性。
伦理与传播 已获得首都医科大学附属北京天坛医院机构审查委员会（IRB）的伦理批准（KY 2025-041-02-04）。研究结果将通过开放获取出版物和通俗语言摘要进行传播。
试验注册 Clinicaltrials.gov（NCT07341854），注册日期：2026年1月9日。
TARGET研究解读：地塞米松棕榈酸酯用于术后疼痛预防的多中心随机对照试验方案分析
一、研究背景与问题提出
术后疼痛是外科患者常见的痛苦体验，发生率高达86%，其中48.7%的患者经历中重度疼痛，68%需要镇痛药物。疼痛控制不佳会阻碍早期活动、延迟出院、增加长期阿片类药物使用风险并降低患者满意度，从而加重医疗系统负担。此外，10%–50%的患者可能从急性术后疼痛进展为持续超过3–6个月的慢性疼痛，构成重大临床挑战。
目前术后镇痛方法包括全身给药和区域阻滞给药。全身给药（如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、阿片类药物和皮质类固醇）操作简便，但尚无理想的全身镇痛药物。围术期全身应用糖皮质激素（尤其是地塞米松）的镇痛潜力已被广泛研究，其机制基于强效抗炎特性，可抑制手术应激反应和促炎介质释放。研究显示，在全膝关节置换术和全髋关节置换术中，地塞米松（0.15–1 mg/kg或8–24 mg）可使疼痛评分降低30%–50%，阿片类药物消耗减少20%–40%。然而，仍有约44%–65%的患者在关节置换术后经历中重度疼痛。此外，术前地塞米松并非对所有患者群体均产生显著镇痛获益，尤其对低疼痛灾难化评分且无规律阿片类药物使用的"低疼痛应答者"效果有限。同时，常规地塞米松的全身暴露存在安全性顾虑，包括剂量相关的高血糖和理论上增加的手术部位感染风险。因此，亟需一种既能增强糖皮质激素抗炎获益又能降低全身安全性风险的治疗药物。
地塞米松棕榈酸酯是地塞米松的亲脂性前体药物，被制备为高载药量且稳定的脂质纳米颗粒乳剂。该制剂通过EPR效应实现对炎症部位的被动靶向，从而定位抗炎活性并最大限度减少全身暴露及相关不良反应。与传统水溶性地塞米松磷酸酯相比，纳米颗粒形式的地塞米松棕榈酸酯细胞摄取量提高约8倍，抗炎效力增强5–6倍。该药物已成功用于类风湿关节炎、皮肌炎和肌肉骨骼疾病的疼痛控制。近期一项随机对照试验显示，静脉注射8 mg地塞米松棕榈酸酯可显著延长镇痛持续时间，但该研究缺乏与常规地塞米松的直接比较，且仅局限于单一手术人群。基于上述背景，本试验旨在评估预防性静脉注射地塞米松棕榈酸酯在混合微创及开放手术患者中预防术后疼痛的有效性和安全性。
二、研究设计与核心方法
本研究为多中心、随机、开放标签、阳性对照试验，计划于2026年6月至2027年6月在中国开展，共纳入446例患者，来自三个中心：首都医科大学附属北京天坛医院、首都医科大学附属北京地坛医院和北京电力医院。纳入标准为18–65岁、ASA分级I–III级、拟在全身麻醉下接受微创手术（胸腔镜手术和腹腔镜手术）或开放手术（开胸术、开腹术、脊柱手术、全关节置换术和乳房切除术）的患者。排除标准包括地塞米松过敏史、入组前3个月内接受全身糖皮质激素治疗、严重心血管疾病、肝肾功能不全、自身免疫性风湿病、慢性疼痛、未控制的糖尿病、活动性感染、术前48小时内使用镇痛药物、认知功能障碍或严重精神疾病以及妊娠或哺乳期女性。
患者按1:1比例随机分配至地塞米松棕榈酸酯组（麻醉诱导后、手术切皮前静脉注射8 mg）或常规地塞米松组（相同时间点静脉注射等效8 mg）。随机化采用分层区组设计，按研究中心和手术类型分层，区组大小为4和6，分配隐藏通过顺序编号的不透明密封信封实现。由于两种制剂外观明显不同（不透明白色混悬液vs透明溶液），麻醉医师无法设盲，但所有术后随访评估由对分组完全设盲的结局评估员完成，生物统计学家亦保持设盲直至数据库锁定。
标准化围术期管理包括：术前给予氟比洛芬酯（1 mg/kg）；术后使用患者自控镇痛装置（含舒芬太尼200 μg和昂丹司琼8 mg，总量200 mL，单次bolus 2 mL，锁定间隔15分钟，无背景输注）；VAS≥30 mm时可口服补充羟考酮/对乙酰氨基酚片剂。区域麻醉/神经阻滞、局部浸润镇痛及氯胺酮、利多卡因输注或加巴喷丁类药物被禁止使用。
主要结局指标为术后24小时静息及被动活动（咳嗽、深呼吸或5米步行试验）时经历中重度疼痛（VAS>30 mm）的患者比例。次要结局包括补充镇痛药消耗量、多个时间点疼痛评分、首次PCA按压时间、累积阿片类药物消耗量、患者满意度、PONV发生率、QoR-15评分及住院时长。安全性结局包括低血压、高血压、胃肠道溃疡、手术部位感染和高血糖的发生率及严重程度。
样本量计算基于文献报道的术后24小时内中重度疼痛发生率48.7%，假设地塞米松组发生率为40%，地塞米松棕榈酸酯组预期降低15%至25%。采用PASS软件（版本2025）双样本比例z检验，双侧α=0.05，检验效能90%，每组需200例，考虑10%脱落率，最终计划纳入446例。
三、主要研究结果与结论
本研究尚处于启动前阶段，尚未开始招募受试者，因此无实际临床数据结果可供报告。研究方案已获得首都医科大学附属北京天坛医院IRB批准（KY 2025-041-02-04），并已在ClinicalTrials.gov注册（NCT07341854）。
四、讨论与结论
研究人员选择8 mg地塞米松棕榈酸酯剂量而非与常规地塞米松等效剂量的理由有二：其一，既往证据显示8 mg静脉地塞米松棕榈酸酯具有显著镇痛疗效；其二，两种制剂使用相同8 mg剂量可直接比较临床常用剂量，反映真实世界处方实践。尽管8 mg地塞米松棕榈酸酯对应的理论活性地塞米松全身剂量较低（约5 mg），但其独特的药代动力学特征——纳米颗粒制剂使细胞摄取提高约8倍、抗炎效力增强5–6倍——可能弥补这一差异。
研究存在以下局限性：首先，由于制剂外观差异无法设盲，开放标签设计可能引入实施偏倚，但疼痛相关终点由设盲评估员评估以最小化测量偏倚；其次，研究未探索地塞米松棕榈酸酯的量效关系，仅基于既往证据使用单一固定剂量；第三，仅纳入全身麻醉下手术患者，未包括接受区域麻醉的患者；最后，纳入多种手术类型虽提高了临床推广性，但也引入了基线疼痛风险和镇痛需求的异质性，研究未针对每种手术类型单独验证效能。
结论：本研究旨在为地塞米松棕榈酸酯用于术后镇痛提供临床证据。若结果显示地塞米松棕榈酸酯较常规地塞米松具有更优的镇痛效果，或效果相当但副作用更少，则该制剂有望作为常规地塞米松的可行替代方案并推荐临床使用；反之，若其镇痛效果与常规地塞米松相似且未减少副作用，或疗效劣于常规地塞米松，则不推荐临床应用。研究结果将有助于确定该制剂能否为多模式术后疼痛管理策略提供有价值的补充。
