《Journal of Pain Research》：Association Between Isolated Regional Pain and Subsequent Fibromyalgia Documentation: A Retrospective Text-Mined Cohort Study
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背景：纤维肌痛（fibromyalgia）可能在多年区域疼痛后被记录，但在疼痛门诊实践中，与后续纤维肌痛记录相关的局部表现仍缺乏明确定义。健康记录中的记录可能反映延迟识别而非生物学疾病发作。
目的：量化在孤立、局部的非纤维肌痛疼痛表现后出现的后续纤维肌痛记录
背景：纤维肌痛（fibromyalgia）可能在多年区域疼痛后被记录，但在疼痛门诊实践中，与后续纤维肌痛记录相关的局部表现仍缺乏明确定义。健康记录中的记录可能反映延迟识别而非生物学疾病发作。
目的：量化在孤立、局部的非纤维肌痛疼痛表现后出现的后续纤维肌痛记录比例，并描述相关的人口学和诊断模式，而不推断因果性或生物学进展。
方法：研究人员开展了一项回顾性纵向队列研究（retrospective longitudinal cohort study），纳入2009年6月至2021年6月期间就诊的58,650名患者，随访至2026年6月。纳入标准要求首次观察到的疼痛门诊日（patient-day）恰好有一个局部非纤维肌痛疼痛类别，当日无非否定的纤维肌痛信号，并且至少有五年观察随访。纤维肌痛信号定义为在患者-日中至少有一个预设定的、非否定的纤维肌痛表达。双语规则词典（bilingual rule-based dictionaries）用于识别疼痛类别和纤维肌痛。比例采用患者级分母和Wilson置信区间（confidence interval, CI）。
结果：在23,103名孤立索引患者中，13,391名具有五年潜在观察窗口，2,783名具有观察到的五年随访。299名患者（10.74%，95% CI 9.65–11.95）在中位4.49年后出现纤维肌痛记录。有后续记录的患者比无记录者更年轻。按性别分层的比例女性为10.91%，男性为8.30%；这些描述性估计不确立独立的性别效应。小亚组中的高点估计不精确。
结论：选定的局部疼痛记录表型（documentation phenotypes）与后续纤维肌痛记录相关。这些模式可能支持更早的临床评估，但不确立生物学进展或因果性。
纤维肌痛（fibromyalgia）是一种常见的慢性疼痛疾病，以广泛疼痛、疲劳、睡眠障碍、认知症状和多种躯体症状为特征。其病例定义在过去三十多年间发生了显著变化：1990年美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）标准强调广泛疼痛和压痛点，而2010年和2016年标准则转向症状严重程度和广泛疼痛分布。当代临床综述将其描述为多症状综合征，与慢性疼痛、睡眠、情绪和功能性疾病重叠。一项纳入超过3000万人的系统综述和荟萃分析估计一般人群汇总患病率为1.40%（95% CI 0.49–2.47），在慢性背痛、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等高风险人群中显著升高。生物学框架也已从“中枢敏感综合征”“中枢敏化（central sensitization）”发展到“伤害可塑性疼痛（nociplastic pain）”，这些概念描述了持续性外周伤害性或神经病理性输入可能增强脊髓和脊髓上兴奋性、促进时间总和、损害内源性抑制控制，并导致空间泛化疼痛的过程。然而，既往大多数纵向研究基于人群或问卷，不能充分捕捉三级疼痛实践中的诊断语言和转诊模式；电子健康记录（electronic health records, EHR）中的自由文本可保存纵向临床语言，但需要透明定义、患者级分母、充分随访和谨慎解释。因此，研究人员开展了一项回顾性文本挖掘队列研究，以识别首次疼痛门诊表现为孤立、局部、非纤维肌痛区域性疼痛类别、且具有至少五年观察随访的患者，量化后续纤维肌痛记录的比例，并描述年龄、性别和诊断模式，而不推断因果性或生物学进展。
该研究从以色列Sheba医学中心（Chaim Sheba Medical Center, Tel HaShomer）疼痛门诊工作簿提取数据，包含2009年6月23日至2026年6月1日期间的1,260,439个文档部分。研究纳入首次观察疼痛门诊日有且仅有一个检测到的局部非纤维肌痛疼痛类别、当日无纤维肌痛信号、且至少五年观察随访的患者。最终23,103名患者符合孤立表现定义，其中13,391名具有五年潜在观察窗口，2,783名具有观察到的五年随访。在主要队列中，299名（10.74%，95% CI 9.65–11.95）在后续出现纤维肌痛记录，中位时间为4.49年。与无后续记录者相比，有记录者更年轻（中位年龄51岁 vs 60岁），且随访时间略长（9.47年 vs 8.32年）。在已知性别患者中女性占89.4%，有记录者中女性占91.8%，但队列本身以女性为主，不能据此确立独立性别效应。研究结果表明，部分孤立局部疼痛记录表型与后续纤维肌痛记录之间存在关联，可能提示临床医生在随访中关注广泛疼痛和伴随症状，但该关联并不证明生物学进展或因果关系。在临床意义上，这类模式有助于识别需要更早系统症状评估的患者；在方法学上，研究展示了如何将双语临床文本转换为患者级纵向表型，同时保护隐私并避免逐行导出。
关键的技术方法包括：这是一个回顾性纵向文本挖掘队列，数据来自以色列Sheba医学中心疼痛门诊的电子健康记录。纳入标准要求首次观察疼痛门诊日恰好一个局部非纤维肌痛疼痛类别、当日无非否定纤维肌痛信号、至少五年观察随访。研究人员使用预设的英语/希伯来语双语正则表达式词典，在患者-日层面进行表型分类，识别纤维肌痛信号和候选局部疼痛类别；通过否定语境过滤（如“无”“否认”“排除”等）排除否定表达，并应用层级规则（如糖尿病神经病变覆盖普通神经病理性疼痛、失败背部手术综合征覆盖普通下背痛）减少重复计数。统计采用患者级分母、Wilson置信区间，并进行了多种敏感性分析。研究没有独立手动判定金标准，因此结果报告为记录信号而非验证的发病诊断。
**队列流程（Cohort Flow）**：研究人员通过逐级患者级筛选发现，源提取包含58,650名有效患者；42,819名有检测到的索引疼痛类别，55,504名在索引日期无纤维肌痛记录；在要求恰好一个孤立局部非纤维肌痛索引类别后，23,103名符合孤立表现定义；其中13,391名索引日期允许五年潜在观察窗口，2,783名达到至少五年观察随访。该流程确保了患者级分母的准确性，避免将行级计数误解为患者级比例。
**基线人口学和随访（Baseline Demographics and Follow-Up）**：在主要队列中，性别在2,624名患者中识别，年龄在1,364名患者中识别。女性占已知性别患者的89.4%；中位年龄为59岁（四分位距[interquartile range, IQR] 45–69），中位随访时间为8.42年（IQR 6.41–11.15）。有后续纤维肌痛记录者比无记录者更年轻（中位年龄51岁 vs 60岁），随访略长（9.47年 vs 8.32年）；中位记录时间为4.49年（IQR 1.76–7.61）。这说明后续记录更多出现在较年轻和随访时间更长的患者中。
**索引疼痛类别概率（Index Pain Category Probabilities）**：不同孤立索引类别的后续记录比例存在差异。高点估计包括肌筋膜/肌肉疼痛（12/33，36.36%，95% CI 22.19–53.38）、枕神经痛（5/14，35.71%，95% CI 16.34–61.24）、手/腕疼痛（12/50，24.00%，95% CI 14.30–37.41）、头痛/偏头痛（17/102，16.67%）、肩痛（23/140，16.43%）、骨盆疼痛/外阴痛（5/31，16.13%）、复杂区域疼痛综合征/反射性交感神经营养不良（complex regional pain syndrome/reflex sympathetic dystrophy, CRPS/RSD）（8/51，15.69%）和颈痛（13/88，14.77%）。腰背/腰椎疼痛是最大索引组，后续记录比例为8.75%（114/1,303），神经根病/坐骨神经痛为9.38%（53/565）。小分母类别的点估计不精确，置信区间宽，且未进行两两比较，这些结果应视为描述性记录表型而非因果暴露。
**年龄和性别层（Age and Sex Strata）**：女性后续记录比例为10.91%，男性为8.30%，但由于队列本身以女性为主（89.4%）且未进行协变量调整，不能解释为独立性别效应。按年龄分层，30–44岁患者的后续记录比例最高（22.58%，95% CI 17.52–28.59），45–59岁次之（17.08%，95% CI 13.56–21.29），<30岁为7.83%（95% CI 4.17–14.21），≥75岁最低（0.60%，95% CI 0.11–3.29）。这些是描述性估计，提示中年患者更常被记录为后续纤维肌痛。
**敏感性分析（Sensitivity Analyses）**：要求纤维肌痛记录发生在索引日期后90天以上时，后续记录比例为10.67%（297/2,783）；要求至少两个后续日期记录时比例为8.19%（228/2,783）；较少限制的任何随访队列比例为4.01%（644/16,076）；将所有13,391名有五年潜在观察窗口的孤立索引患者都视为无后续记录的保守下限估计为3.61%（484/13,391）。这些分析表明，主要结果对时间延迟和结局定义的改变相对稳健。
在讨论部分，研究人员指出，约九分之一有孤立局部疼痛且至少五年随访的疼痛门诊患者会出现后续纤维肌痛记录，但这是临床记录模式之间的关联，并非索引疼痛导致纤维肌痛或生物学发病的证明。结果与中枢敏化和伤害可塑性疼痛框架一致，但电子健康记录设计无法区分真正局部疼痛随后泛化、纤维肌痛早期局灶表现、或对既往已存在广泛症状的延迟识别。虽然女性患者占多数，但队列本身以女性为主，且未调整年龄、转诊模式等因素，不能支持独立女性效应；中年患者的记录比例较高，而75岁以上患者最低，可能反映竞争性诊断、随访差异或记录实践变化。局限性包括：回顾性文本挖掘而非人工判定发病研究；左截断可能使部分患者在首次记录前已有纤维肌痛症状；随访时间较长者更易被检测到结局；词典表型可能误分类拼写变体、复制前文、鉴别诊断、家族史或历史诊断；局部类别在病因学上异质；自身免疫疾病史、睡眠和情绪障碍、药物暴露和医疗利用等潜在混杂因素未系统评估；年龄和性别从自由文本推断且缺失比例较高；结果来自专科疼痛门诊，不能直接外推至一般人群发病率。研究结论认为，这些发现提示某些记录表型可能有助于识别需要早期系统筛查广泛疼痛和相关症状的患者，但需要前瞻性验证。
研究结论：总之，在首次观察表现为孤立、局部的非纤维肌痛区域疼痛问题、且至少有五年观察随访的疼痛门诊患者中，10.74%的患者后续出现纤维肌痛记录。观察到的比例在不同索引表现间存在差异，小亚组中具有较大不确定性。肌筋膜/肌肉疼痛和若干区域疼痛记录表型可能有助于识别需要更早评估广泛疼痛及相关症状的患者。这些关联并不确立新发疾病、生物学进展或因果关系，需使用结构化诊断标准和相关混杂因素测量进行前瞻性验证。
