《Journal of Pain Research》：Effects of Warm-Needling Acupuncture Plus Tuina on Inflammatory and Cartilage Biomarkers in Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis
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摘要专业翻译
背景： 膝骨关节炎（KOA）涉及软骨退变与滑膜炎症。温针（WNA）联合推拿已在临床中应用，但其全身及局部抗炎效应以及对软骨代谢的潜在调节作用，尚缺乏高质量证据支持。
目的： 系统评价温针联合推拿对膝骨关节炎患者炎症细胞因子及软骨生物标志物的影响。
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背景： 膝骨关节炎（KOA）涉及软骨退变与滑膜炎症。温针（WNA）联合推拿已在临床中应用，但其全身及局部抗炎效应以及对软骨代谢的潜在调节作用，尚缺乏高质量证据支持。
目的： 系统评价温针联合推拿对膝骨关节炎患者炎症细胞因子及软骨生物标志物的影响。
方法： 研究人员检索了8个数据库（PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane、CNKI、万方、维普、SinoMed），检索时间截至2026年3月，纳入比较温针联合推拿与单一疗法或常规疗法疗效的随机对照试验（RCTs）。结局指标包括IL-1/IL-1β、TNF-α、IL-6、CRP、IL-17及MMP-3。研究人员采用Cochrane偏倚风险评估工具2.0（RoB 2.0）及GRADE系统进行质量评价。
结果： 共纳入19项随机对照试验。Meta分析显示，与对照组相比，温针联合推拿可降低全身炎症水平，包括血清CRP（标准化均数差[SMD] ?2.58，95%置信区间[CI] [?4.49, ?0.67]）、IL-1/IL-1β（SMD ?1.73，95% CI [?3.00, ?0.47]）、IL-6（SMD ?2.19，95% CI [?3.38, ?0.99]）、TNF-α（SMD ?1.63，95% CI [?2.92, ?0.34]）及IL-17（SMD ?2.06，95% CI [?3.49, ?0.62]）。在局部关节微环境中，联合疗法亦显示滑膜液IL-1/IL-1β（SMD ?0.93）和TNF-α（SMD ?1.60）水平显著降低。此外，软骨降解标志物血清MMP-3水平亦呈下调趋势（SMD ?2.77，95% CI [?3.22, ?2.31]）。敏感性分析证实了上述结果的稳健性。GRADE评估显示证据质量等级介于极低至低。
结论： 温针联合推拿在降低膝骨关节炎患者局部及全身炎症标志物方面具有潜在作用，并可能对软骨代谢产生有益调节。然而，受当前证据质量较低的局限，上述发现应谨慎解读，仍有待高质量、大样本随机对照试验进一步验证。
论文主体内容专业总结
引言
膝骨关节炎（KOA）是中老年人群中最常见的退行性关节疾病。根据2021年全球疾病负担报告，KOA影响全球约3.65亿人（约占4.7%），且患病率随年龄增长呈显著上升趋势。KOA是一种全关节疾病，不仅涉及关节软骨退变，还包括髌下脂肪垫炎症与纤维化、半月板退变及软骨下骨重塑。临床上表现为膝关节疼痛、僵硬和活动受限，最终导致生活质量显著下降和功能障碍。
KOA的发病机制涉及多种生物学通路的复杂交互作用，其中慢性低度炎症和软骨基质降解是核心病理环节。研究显示，促炎细胞因子如白细胞介素-1/白细胞介素-1β（IL-1/IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）在KOA患者血清和/或滑膜液中显著升高。这些细胞因子通过激活核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，促进基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，进而降解II型胶原和蛋白聚糖，加速软骨退变。此外，C反应蛋白（CRP）作为全身性炎症标志物，与KOA疼痛严重程度和疾病进展密切相关。由Th17细胞分泌的白细胞介素-17（IL-17）可与TNF-α协同放大炎症反应，进一步加重软骨损伤。
目前KOA的一线治疗包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、对乙酰氨基酚及关节腔内注射玻璃酸钠。尽管这些药物可提供短期症状缓解，但长期使用伴随胃肠道出血、心血管风险和肾功能损害等不良反应，且无法逆转或阻止软骨退变的进展。在此背景下，非药物治疗因其安全性高、副作用小和患者接受度好而日益受到关注。
温针（WNA）是一种将针刺与艾灸相结合的中医特色疗法，通过将艾绒或艾条置于针柄上点燃，使热力沿针体传导至穴位深部，兼具针刺机械刺激与艾灸温热效应。已有系统评价和Meta分析提示WNA可改善KOA患者的疼痛和功能障碍。推拿作为中医外治法的重要分支，通过揉、滚、按、被动屈伸等手法作用于膝关节周围肌肉和经络，可松解粘连、改善关节活动度并调节局部微循环。近期网络Meta分析显示，推拿在改善KOA患者关节功能（采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数[WOMAC]功能评分）和活动度方面排名靠前。根据中医理论，KOA属于“痹证”范畴，主要由风、寒、湿邪侵袭导致气血瘀滞、经络阻塞。WNA可温经散寒、通络止痛、补益肝肾；推拿侧重舒筋活血、松解软组织，两者联合可发挥协同治疗作用。
尽管既往系统评价已探讨针灸或推拿单独治疗KOA的疗效，但针对WNA联合推拿这一特定组合方案在抗炎和软骨代谢调节方面的证据仍存在显著空白。现有Meta分析主要聚焦于疼痛和功能等主观临床指标，而关于该联合疗法如何调节潜在病理生理机制的客观分子证据仍较为分散。本研究专门选择炎症生物标志物（IL-1/IL-1β、TNF-α、IL-6、CRP、IL-17）和软骨代谢标志物（基质金属蛋白酶-3[MMP-3]）作为结局指标，以全面捕捉KOA涉及的炎症和组织降解过程的不同组成部分。据研究人员所知，这是首个系统整合全身（血清）和局部（滑膜液）抗炎效应及软骨基质代谢调节证据的Meta分析。
方法
本研究严格按照系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）声明进行，研究方案已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）注册（注册号：CRD420261350420）。
文献检索策略： 两名研究人员独立对国内外主流电子数据库进行系统检索。英文数据库包括PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science；中文数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普资讯和中国生物医学文献数据库（SinoMed）。检索时间范围为各数据库建库至2026年3月。检索策略采用医学主题词表（MeSH/Emtree）与自由词相结合的方式，以PubMed为例，检索式主要由四个核心模块构成：疾病模块、针灸干预模块、手法治疗（推拿）模块和研究设计模块。此外，研究人员手动筛查了已发表Meta分析和系统评价的参考文献列表，以补充可能遗漏的文献。
纳入与排除标准（PICOS）： 纳入标准基于PICOS框架制定：人群为临床和/或影像学明确诊断的原发性KOA患者，不限年龄、性别和种族；干预组接受WNA联合推拿治疗，若作为常规基础治疗（如NSAIDs、氨基葡萄糖或中药）的叠加疗法，则对照组须接受完全相同的基础治疗；对照组可接受常规主动治疗、实验干预的单一组分（即单纯WNA或单纯推拿）或其他常规针灸相关疗法；结局须至少报告一项来自血液或滑膜液的目标生物标志物；研究设计为随机对照试验（RCTs）。排除标准包括非随机对照试验、动物实验、综述、会议摘要、评论和信件，以及无法分离WNA联合推拿特定效应的研究等。
数据提取与质量控制： 两名评审者独立进行文献筛选，使用EndNote X9去重后进行标题和摘要初筛，随后进行全文审查。数据提取采用预先设计的标准化Excel表格，提取信息包括第一作者、发表年份、样本量、患者年龄、性别比例、病程、具体干预方案、治疗周期及目标生物标志物。研究人员提取治疗后终点数据，并核实所有纳入试验中实验组与对照组的基线生物标志物水平具有统计学可比性。
偏倚风险评估： 采用修订版Cochrane偏倚风险评估工具2.0（RoB 2.0）评估纳入研究的方法学质量，涵盖随机化过程、偏离预期干预措施、结局数据缺失、结局测量和结果选择报告五个领域。每个领域评为“低风险”“高风险”或“存在一定担忧”，整体偏倚判断综合各领域结果确定。
统计分析： 所有数据分析使用R软件（版本4.3.1）的meta包进行。由于不同研究可能使用不同检测试剂盒或单位检测同一生物标志物，统一采用标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）作为合并效应量，并使用Hedges'g进行小样本偏倚校正。采用Cochran's Q检验和I2统计量评估异质性，I2>50%或P<0.1表示存在显著统计学异质性。考虑到干预细节和患者基线方面的临床异质性，所有Meta分析均采用随机效应模型。预先设定基于对照干预类型和治疗时长的亚组分析。采用逐一剔除（leave-one-out）敏感性分析验证合并结果的稳健性。由于每个单一结局纳入研究数量少于10项，未进行漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。
GRADE证据质量评估： 两名独立评价者采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）系统对每个关键结局的证据确定性进行分级，基于偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚五个领域进行降级，最终证据质量评为“高”“中”“低”或“极低”。
结果
文献检索结果： 初步检索获得748条记录，去重后剩余473篇。标题和摘要筛选排除427篇明显不相关文献，对剩余46篇进行全文审查，排除27篇（非随机设计5篇、干预不符合要求9篇、缺乏目标生物标志物11篇、数据不完整或不可提取2篇）。最终纳入19项RCTs。
纳入研究基线特征： 共纳入1733例KOA患者，各研究实验组和对照组样本量范围为21/21至65/66。所有研究均在中国开展，发表年份为2012至2026年。患者平均年龄范围为39.29至64.31岁，绝大多数为中老年人群。实验干预均涉及WNA联合推拿，部分研究叠加于常规基础治疗之上。对照干预包括单纯WNA、单纯推拿或常规NSAIDs。治疗周期为2至8周，以4周最常见。
偏倚风险评估： 随机化过程领域，14项研究（73.7%）评为低风险，5项（26.3%）因分配隐藏描述不足存在一定担忧。偏离预期干预措施领域，所有研究均评为存在一定担忧，主要由于缺乏参与者和人员盲法可能引入非均衡联合干预或方案偏离。结局数据缺失和结果选择报告领域，所有研究均为低风险。结局测量领域，所有研究均为低风险，因为目标结局为采用标准化自动化实验室检测（如ELISA）的客观生化标志物，本质上不易受主观检测偏倚影响。总体而言，所有19项研究（100%）均评为存在一定担忧，无研究评为低或高风险。
温针联合推拿的全身抗炎效应： 血清IL-1/IL-1β和TNF-α各在7项研究（N=580）中报告。Meta分析显示联合干预与血清IL-1/IL-1β（SMD=?1.73，95% CI [?3.00, ?0.47]）和TNF-α（SMD=?1.63，95% CI [?2.92, ?0.34]）表达水平降低相关。亚组分析显示，与单纯推拿、常规针灸或中药相比，联合疗法呈显著下调趋势，但这些亚组多仅含单项研究，属探索性分析。与单纯WNA相比的特定比较置信区间较宽且跨越无效线。血清IL-6的6项研究（N=562）合并效应量显示干预组IL-6浓度显著降低（SMD=?2.19，95% CI [?3.38, ?0.99]）。血清CRP的8项研究（N=722）分析显示联合疗法具有显著抑制潜力（SMD=?2.58，95% CI [?4.49, ?0.67]）。值得注意的是，在IL-6和CRP的亚组分析中，即使与口服NSAIDs直接比较，联合疗法仍保持显著有利的全身抗炎特征，但这些NSAID对照亚组仅含1至2项试验，统计效力不足。此外，2项研究（N=200）显示血清IL-17也受到显著抑制（SMD=?2.06，95% CI [?3.49, ?0.62]）。基于治疗时长的亚组分析显示，促炎细胞因子的下调在不同疗程中总体一致，但2周和8周亚组样本量过小，尚无法确定最佳治疗时长。
温针联合推拿的局部滑膜抗炎效应： 3项研究（N=321）的Meta分析显示，联合疗法显著降低滑膜液中IL-1/IL-1β分泌水平（SMD=?0.93，95% CI [?1.50, ?0.36]）。同时，基于3项研究（N=321）的合并效应量显示局部滑膜TNF-α水平显著受抑（SMD=?1.60，95% CI [?2.27, ?0.92]）。值得强调的是，这些滑膜生物标志物的对照干预均为口服NSAIDs，数据专门证明WNA联合推拿在调节膝关节局部炎症微环境方面较常规NSAIDs具有显著优势。
温针联合推拿对软骨降解生物标志物的调节： 3项研究（N=272）关于血清MMP-3的合并结果显示，WNA联合推拿可显著下调血清MMP-3表达水平（SMD=?2.77，95% CI [?3.22, ?2.31]）。该核心指标的Meta分析表现出较低的统计学异质性（I2=45.4%，P=0.1602）。
敏感性分析与发表偏倚： 逐一剔除敏感性分析显示，无论是全身炎症指标、局部滑膜液标志物还是软骨生物标志物，在依次排除任何单项研究后，重新拟合的合并效应量及其95% CI均保持稳定。由于每个单一结局纳入文献数少于10项，未呈现漏斗图。进一步严格敏感性分析仅保留对照干预为常规药物或明确主动疗法的试验，排除对照组接受实验干预部分组分的研究后，联合疗法在核心生物标志物（如TNF-α、IL-6和CRP）方面仍显示统计学显著降低，证实了主要结果的稳健性。
GRADE证据质量评级： 各结局的证据确定性总体介于“极低”至“低”。由于所评估的客观实验室生物标志物高度抵抗主观测量偏倚，未因缺乏盲法而降级。证据确定性主要受疑似发表偏倚以及不同程度的异质性和不精确性限制。大多数炎症标志物因显著统计学异质性而降级。血清MMP-3是例外，异质性较低，但因不精确性（最优信息量<400）最终评为“低”。因高异质性和不精确性双重降级的终点降至“极低”。
讨论
本研究系统评价了WNA联合推拿治疗KOA的双重抗炎效应及对软骨代谢的潜在调节作用。Meta分析结果表明，与单一物理干预或常规主动治疗相比，该联合非药物疗法不仅与全身循环中关键促炎细胞因子（IL-1/IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-17）和急性期蛋白（CRP）的降低相关，还与滑膜液中局部促炎标志物水平下降相关。此外，联合干预与血清MMP-3（一种与软骨基质降解相关的生物标志物）浓度降低呈稳健相关性。尽管纳入研究证据总体确定性较低，主要受高统计学异质性、不精确性和疑似发表偏倚限制，但不同亚组和敏感性分析中效应方向的高度一致性提示，WNA联合推拿可能有助于调节KOA局部和全身炎症标志物，并可能影响软骨代谢。
本研究结果为既往主要聚焦临床症状评估的系统评价提供了关键生物分子支持。近期网络Meta分析证实推拿在改善关节功能方面具有显著优势，但其单独抗炎疗效相对温和。本研究数据进一步表明，WNA的加入可显著增强推拿的全身抗炎潜力。与浮针疗法下调炎症因子的报道相比，本研究中的联合干预在多靶点促炎网络（尤其是TNF-α和IL-1β）的抑制幅度方面处于相似或更优的效应范围，为WNA热效应与推拿机械刺激联合应用的抗炎机制提供了初步分子生物标志物证据。
WNA联合推拿所展现的抗炎机制及减轻软骨降解的潜力可能源于生化信号阻断与局部生物力学重塑之间的双向交互作用。KOA软骨降解高度依赖于IL-1β和TNF-α介导的MMPs（尤其是MMP-3）过表达，这一病理级联通常由NF-κB和MAPK信号通路的异常激活驱动。基础研究表明，艾灸热刺激可有效抑制NF-κB p65核转位，从而在转录水平切断促炎因子合成通路；针刺机械刺激可通过激活腺苷A1受体发挥内源性抗炎作用。同时，推拿手法通过松解紧张的关节周围肌群和筋膜，可直接减少传递至软骨表面的异常机械剪切应力——这种异常机械负荷正是诱导软骨细胞分泌MMPs的关键物理刺激。此外，推拿可促进滑液循环和分泌，改善软骨细胞营养供应。现有临床和基础研究显示，此类物理机械干预不仅下调MMPs，还可显著上调金属蛋白酶组织抑制剂（如TIMP-1）的表达，从而重塑MMPs/TIMPs的动态代谢平衡。因此，WNA的靶向生化免疫抑制与推拿带来的机械环境改善相辅相成，共同促成MMP-3的显著下调。近期基于磁共振成像（MRI）的研究强调了半月板损伤和软骨丢失等结构病理与KOA临床症状之间的关系。本研究中MMP-3降低的发现与联合疗法可能影响软骨代谢的假说一致，但分析仅限于血清生物标志物，仍需整合MRI形态学评估的研究以建立生物标志物变化与关节结构保留之间的直接联系。
在解读本研究结果时，必须充分考虑其固有局限性。首先，纳入研究在多个炎症结局中表现出高统计学异质性，主要源于对照组设置的广泛范围、治疗时长的差异以及患者基线疾病严重程度的差异。尽管进行了预先设定的亚组分析和严格敏感性分析，高统计学异质性仍无法完全解决，提示物理疗法固有的临床变异在驱动观察到的异质性中起重要作用。此外，许多亚组最终仅含单项研究，统计效力有限，无法进行稳健的Meta回归，这些特定亚组的解读属探索性。其次，受针灸和推拿等中医外治法物理操作特征限制，所有纳入试验均无法对操作者和受试者实施双盲。这种固有的盲法缺失导致RoB 2.0总体评估为“存在一定担忧”，但对其实际影响有限，因为自动化实验室检测本质上抵抗主观检测偏倚。再者，Meta分析采用治疗后绝对终点浓度而非自基线变化值，尽管所有纳入试验均报告组间基线水平可比。最后，现有研究普遍缺乏治疗后中长期随访数据，且未同步采用MRI等影像学手段进行关节间隙狭窄或软骨体积的纵向形态学评估，限制了对该疗法长期临床疗效和关节结构保留的确定性结论。此外，纳入文献的地域局限性意味着其普适性需通过全球多中心大样本研究进一步验证。
结论
综上所述，本系统评价和Meta分析的现有证据表明，WNA联合推拿可能为KOA提供抗炎益处并有助于调节软骨基质代谢。该疗法在降低滑膜液和全身循环中关键促炎细胞因子方面具有潜力，并可能降低与软骨破坏相关的MMP-3水平。然而，考虑到证据总体确定性较低，这些结论应谨慎解读。未来迫切需要高质量、假对照、多中心、长期随访的随机对照试验，以最终验证这一非药物联合干预的临床价值。
