《Applied Microbiology》：Role of the Gut Microbiome in Natural and Synthetic Drug Efficacy and Safety: A Narrative Review
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肠道微生物组已成为影响许多治疗药物代谢、疗效和安全性的重要决定因素，拓展了传统以宿主为中心的药理学观点。直接的微生物生物转化尤其与口服化合物相关，而肠道微生物组也可通过免疫、炎症、屏障和肝脏通路间接影响全身给药的治疗方案。除了其在营养代谢、免疫调节和上皮稳态维
肠道微生物组已成为影响许多治疗药物代谢、疗效和安全性的重要决定因素，拓展了传统以宿主为中心的药理学观点。直接的微生物生物转化尤其与口服化合物相关，而肠道微生物组也可通过免疫、炎症、屏障和肝脏通路间接影响全身给药的治疗方案。除了其在营养代谢、免疫调节和上皮稳态维持中的既定作用外，微生物组作为一个代谢活跃的器官，能够通过其广泛的微生物酶和代谢物库转化内源性分子、膳食化合物、外源物和治疗药物。这些相互作用通过改变药代动力学（PK）、药效学（PD）、生物利用度、治疗功效和毒性，几乎影响药物处置的每个阶段。本叙述性综述总结了关于肠道微生物组组成和功能多样性的现有知识，并探讨了宿主-微生物-药物相互作用的分子机制，包括直接微生物生物转化、肠道屏障完整性调控、免疫调节、胆汁酸代谢以及微生物对肝脏药物代谢途径的控制。研究人员进一步讨论了这些机制在多个治疗领域的影响，包括肿瘤学、神经和精神疾病、心血管医学、糖尿病、代谢性疾病以及天然产物的微生物组依赖性激活。重点放在癌症治疗的最新进展上，其中微生物组已成为化疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）、溶瘤病毒和其他免疫疗法反应的关键决定因素。该综述还强调了药物与微生物群落之间的双向关系，说明了药物如何重塑微生物组，同时微生物生态系统也影响治疗结果。最后，研究人员讨论了新兴技术，包括多组学方法、人工智能（AI）、器官芯片模型和靶向微生物组的干预措施，这些技术正在加速将药物微生物组学整合到药物发现和精准医学中。总之，目前的证据支持将微生物组视为人类药理学的一个组成部分，以及作为开发更安全、更有效和个性化治疗策略的预测性生物标志物和治疗靶点的有前景来源。
2. 肠道微生物组的组成与功能能力
健康不仅依赖于微生物多样性，更取决于这些微生物群落内部功能平衡的维持。当这种平衡被破坏（即菌群失调），关键的微生物功能发生改变，常导致慢性炎症、免疫调节受损、代谢功能障碍和疾病易感性增加。菌群失调与多种疾病相关，包括炎症性肠病（IBD）、1型糖尿病、多发性硬化症、HIV感染、心血管疾病（CVD）及多种癌症。重要的是，菌群失调不应仅被视为个别微生物物种的丧失或获得，微生物代谢途径、生态相互作用和代谢物产生的破坏同样可能是疾病发展和治疗反应的重要决定因素。这一功能性视角在药物微生物组学中尤为重要，因为微生物酶活性可显著影响天然产物和合成药物的代谢、疗效和毒性。
此外，肠道微生物组介导的药物反应高度个体化。个体间在微生物菌株组成、微生物基因含量、代谢能力和基线群落结构上的差异决定了特定药物代谢途径是否存在或具有功能活性。宿主遗传学通过影响免疫功能、肠道生理、胆汁酸代谢和塑造微生物定植的生态位，进一步加剧了这种变异性。疾病相关的菌群失调引入了另一层复杂性，因为所治疗的疾病本身可能改变微生物组成和功能，使得难以区分微生物特征是治疗反应改变的原因、疾病的结果还是两者兼有。这些因素与饮食、年龄、抗生素暴露史、地理位置、环境因素、生活方式及既往治疗史共同作用，使通用微生物生物标志物的识别变得复杂，并支持采用功能性、纵向性和患者特异性的药物微生物组学研究方法。
非胃肠道微环境，包括口腔、呼吸道、皮肤和阴道微生物组，执行部位特异性的免疫和屏障功能，并分别与牙周病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘、炎症性皮肤病以及生殖或妇科疾病相关；更广泛地说，口腔微生物群落也影响着全身健康结局。由于本文综述的药物微生物组学机制主要集中在胃肠道，因此不对这些微环境进行进一步讨论。
在这些微生物生态系统中，肠道微生物组因其非凡的代谢能力以及与膳食化合物、外源物和宿主免疫系统的持续相互作用而发挥最广泛的全身性影响。除了其在消化、维生素K合成和维持肠道屏障完整性方面的既定作用外，肠道微生物群还产生多种生物活性代谢物，包括短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸和氨基酸衍生物，这些物质调节炎症通路、免疫细胞分化和宿主代谢。这些微生物功能影响的范围远超肠道，包括结直肠癌、心血管疾病、急性胰腺炎、代谢紊乱和自身免疫性疾病。同样重要的是，肠道微生物群广泛的酶库使其能够直接生物转化大量内源性和外源性化合物，从而在微生物生态学和药物处置之间建立了机制联系。认识到微生物组是外源物代谢的积极参与者，从根本上扩展了我们对药理学的理解，并为新兴的药物微生物组学领域提供了生物学基础。在该领域中，个体微生物组成和功能日益被认为是决定治疗效果、毒性和个性化治疗反应的因素。
3. 微生物组-药物相互作用
3.1. 微生物组作为代谢器官
人类胃肠道微生物组日益被认为是一个代谢活跃的器官，它扩展了宿主的生化能力。虽然肝脏传统上被视为外源物代谢的主要场所，但现已明确，口服化合物在进入体循环之前会先遇到一个广泛的微生物酶网络。这个由数万亿微生物和约330万个非冗余基因组成的微生物群落，编码了一个比人类基因组高出近两个数量级的代谢库，能够实现人体组织单独无法完成的生化转化。因此，肠道不应再仅仅被视为被动的吸收表面，而应被视为一个动态的代谢界面，微生物和宿主酶在此共同决定内源性分子、膳食成分、环境外源物和治疗药物的命运。
这种扩大的代谢能力从根本上改变了我们对药理学的理解。药物处置历来通过以宿主为中心的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程来解释。然而，这一框架并未考虑肠道微生物的巨大贡献，它们通常在肝脏首过代谢发生之前就对口服化合物进行代谢。根据涉及的微生物物种和酶的不同，这些转化可能会激活无活性的前药、使具有治疗活性的化合物失活、产生有毒代谢物、改变理化性质（如疏水性和溶解度），或与宿主代谢途径竞争同一底物。结果是药物疗效和毒性的巨大个体间差异，这无法仅用药理基因组学来解释。
对这些相互作用的认知催生了药物微生物组学，这是一门研究微生物组的组成和功能活性如何影响药代动力学、药效学和治疗反应的学科。与关注人类基因组内遗传变异的药物基因组学不同，药物微生物组学将宿主相关微生物的集体遗传潜力作为生物变异性的额外来源。重要的是，微生物群落是高度动态的。饮食、年龄、抗生素暴露、疾病、地理位置、环境因素和用药史不断重塑微生物组成和代谢活性，即使在同一个体内也会产生药物反应的时间波动。这种动态特性使微生物组成为一个有吸引力的治疗靶点，因为与人类基因组不同，它可以被有意地修饰。
抗生素是这种双向关系最明显的例子，然而许多非抗菌药物，包括质子泵抑制剂（PPIs）、二甲双胍、他汀类药物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、泻药、抗精神病药和化疗药物，始终如一地改变微生物多样性、丰度和代谢功能。这些药物诱导的生态变化随后可能影响同时服用药物的代谢，形成反馈回路，导致治疗变异性、累积毒性或治疗失败。
这一新兴视角对药物发现和精准医学具有重要意义。微生物组不应仅仅被视为一个混杂变量，而应被视为人类药理学的一个组成部分，从临床前开发到临床实施，在整个药物生命周期中影响治疗反应。宏基因组学、代谢组学、培养组学、转录组学和系统药理学方面的进展使我们能够以前所未有的分辨率表征微生物功能，使研究人员能够识别与治疗反应相关的微生物生物标志物，并设计基于微生物组的治疗策略。这些技术正在推动从描述性关联向机制理解的转变，最终支持开发同时考虑宿主遗传学和微生物代谢的精准治疗。
3.2. 微生物组-药物相互作用的机制
药物-微生物组相互作用通过复杂的直接微生物酶促反应和间接宿主介导机制网络发生。直接机制涉及微生物酶在化合物吸收前或肠肝循环期间对其进行化学修饰，而间接机制源于微生物对宿主生理的调控，包括免疫反应、上皮屏障完整性、胆汁酸代谢和肝脏药物代谢酶。这些相互作用共同影响药物处置的几乎所有阶段，包括吸收、分布、代谢、疗效、毒性和消除。
在这些机制中，直接微生物代谢是目前特征最明确的。肠道微生物群编码数千种酶，能够催化还原、水解、去结合、脱羟基、乙酰化、去甲基化、脱羧和氧化反应，在全身吸收前改变药物结构。这些反应在功能上类似于肝脏I相和II相代谢，尽管它们是由完全不同的酶系统催化的。代表性的微生物酶包括β-葡萄糖醛酸苷酶、偶氮还原酶、硝基还原酶、硫酸酯酶、胆汁盐水解酶（BSHs）、β-裂解酶和酪氨酸脱羧酶，每种都能通过高度特异的生化转化改变药物活性。
这些反应可产生截然不同的药理学结果。在某些情况下，微生物代谢激活了治疗上有益的化合物，例如柳氮磺吡啶，其偶氮键被细菌偶氮还原酶裂解，释放出活性抗炎剂5-氨基水杨酸。相反，微生物酶可能使药物失活，降低治疗效果。其中一个特征最明确的例子涉及迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta），它表达心脏糖苷还原酶（cgr）操纵子，能够将地高辛还原成无活性的二氢地高辛，从而降低易感个体的药效。同样，粪肠球菌（Enterococcus faecalis）表达的酪氨酸脱羧酶在肠腔内将左旋多巴转化为多巴胺，而迟缓埃格特菌随后将多巴胺代谢为间-酪胺，大大降低了左旋多巴在到达中枢神经系统前的生物利用度。这些发现表明，单个微生物物种，甚至特定的微生物基因，可以独立于宿主遗传学决定治疗反应。
同样重要的是微生物参与肠肝循环。在肝脏中通过葡萄糖醛酸化结合的药物通常被排泄到肠道，在那里微生物β-葡萄糖醛酸苷酶水解葡萄糖醛酸结合物，再生母体化合物以供重吸收。虽然这个过程延长了某些药物的活性，但也可能增加毒性。伊立替康提供了临床上最相关的例子之一。在其活性代谢物SN-38经过肝脏葡萄糖醛酸化后，微生物β-葡萄糖醛酸苷酶在肠道内再生活性SN-38，导致上皮损伤和严重的迟发性腹泻，这是一种剂量限制性不良反应，刺激了选择性微生物β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂作为辅助疗法的开发。类似的微生物转化已在非甾体抗炎药（NSAIDs）、雌激素、吗啡、霉酚酸酯和众多膳食植物化学物质中被描述，说明微生物代谢并非孤立现象，而是药物处置的基本决定因素。
3.3. 微生物组-药物相互作用的间接机制
虽然直接微生物生物转化提供了药物微生物组学领域的许多里程碑式发现，但它只是更广泛的宿主-微生物组相互作用网络中的一个组成部分。肠道微生物群还通过重塑宿主生理来间接改变药物反应，包括免疫调节、内分泌信号传导、肠道屏障功能、胆汁酸代谢以及对肝脏药物代谢酶的调节。这些间接机制常常同时影响多个治疗类别，并且可能解释为什么具有相似遗传背景的患者经常对相同的药物干预表现出截然不同的反应。与涉及药物分子结构修饰的直接酶促转化不同，间接机制改变了药物被吸收、代谢、分布和发挥治疗效果的生物环境。总的来说，药物微生物组学研究中描述的机制可分为三个互补的类别：微生物酶对药物的直接酶促生物转化、通过微生物衍生代谢物对宿主代谢途径的调节，以及改变肠道屏障功能从而改变全身药物暴露。这些过程共同解释了微生物群落如何能够增加、减少或改变药物活性，并为了解天然化合物、合成药物和生物制剂疗效和毒性的变异性提供了一个机制框架。
其中一个主要机制涉及微生物对肠道屏障完整性和上皮转运的调节。肠道上皮是口服药物与体循环之间的第一个界面，有效的吸收依赖于通透性、黏液组成、紧密连接完整性和转运蛋白活性之间高度受控的平衡。共生微生物通过产生代谢物（尤其是丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐等短链脂肪酸）持续强化这一屏障，这些代谢物为结肠细胞提供能量底物，同时促进紧密连接组装、黏液分泌和上皮更新。相比之下，菌群失调常常破坏上皮完整性，增加肠道通透性，并促进细菌产物（包括脂多糖（LPS）、肽聚糖和鞭毛蛋白）的全身易位。这些炎症变化改变了许多口服药物的吸收动力学，并可能导致生物利用度的巨大个体间差异。黏液厚度和上皮转运蛋白表达的改变，包括ATP结合盒（ABC）和溶质载体（SLC）转运蛋白家族成员，进一步影响肠道药物的摄取和外排，特别是对于治疗窗狭窄的化合物。
除了维持上皮稳态，微生物代谢物还充当信号分子，调节参与药物代谢的众多宿主通路。短链脂肪酸是特征最明确的例子之一。由膳食纤维经微生物发酵产生，短链脂肪酸通过激活G蛋白偶联受体GPR41、GPR43和GPR109A影响葡萄糖代谢、脂质稳态、肠道免疫和全身炎症，同时还作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂调节表观遗传基因表达。这些效应超出了肠道生理学，影响肝脏代谢、胰岛素敏感性和免疫细胞分化，从而间接改变抗糖尿病药物、免疫疗法、抗炎药和心血管药物的药效学。同样，膳食色氨酸的微生物代谢产生吲哚衍生物，这些衍生物激活芳烃受体（AhR），促进上皮修复，调节黏膜免疫，并调节影响多种疾病状态治疗结果的炎症反应。
肠道微生物组还在胆汁酸代谢中发挥核心作用，这是另一个日益被认为是药物处置调节剂的途径。肝脏合成的初级胆汁酸通过细菌胆汁盐水解酶和7α-脱羟基酶的作用，经历广泛的微生物去结合和转化为次级胆汁酸。这些代谢物作为法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）的内源性配体，调节脂质代谢、葡萄糖稳态、肠道屏障功能和炎症信号传导。FXR的激活还影响肝脏和肠道转运蛋白以及参与外源物代谢的数种细胞色素P450（CYP）酶的表达。因此，微生物胆汁酸代谢的改变可以间接改变药物清除率、口服生物利用度和治疗效果。这些相互作用似乎与他汀类药物、抗糖尿病药物、免疫调节剂和几类抗癌药物特别相关，因为这些药物的药代动力学与胆汁酸转运和肠肝循环密切相关。
另一个同样重要的机制涉及微生物对肝脏药物代谢酶的调节。尽管肝脏仍然是外源物代谢的主要场所，但越来越多的证据表明，肠道微生物通过微生物代谢物、炎症介质和内分泌信号的持续交换来影响肝脏基因表达。无菌动物模型始终表现出与常规定植动物相比多种细胞色素P450亚型的表达改变，突显了肝脏代谢对微生物定植的依赖性。微生物代谢物调节几种核受体，包括孕烷X受体（PXR）、组成型雄烷受体（CAR）、FXR和AhR，它们共同协调CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6、CYP1A2和许多II相结合酶的转录。通过这些途径，菌群失调可能独立于宿主遗传多态性而改变肝脏清除率、全身药物暴露和代谢物形成。这些观察结果对于治疗指数窄的药物（如环孢素A、他克莫司、华法林和几种化疗药物）尤其相关，在这些药物中，CYP活性的相对微小改变就能显著影响疗效或毒性。
宿主免疫力提供了微生物生态学与药理学之间的另一个关键交叉点。肠道微生物群通过与上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、先天淋巴样细胞和T淋巴细胞亚群的相互作用，持续教育先天性和适应性免疫反应。共生微生物通过刺激调节性T细胞分化和IL-10等抗炎细胞因子来促进免疫耐受，同时保持快速抗菌防御的能力。菌群失调则使这种平衡转向以TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17和干扰素-γ产生增加为特征的慢性低度炎症。这些细胞因子通过改变受体表达、细胞内信号级联反应、转运蛋白活性和肝脏代谢能力，深刻影响药物反应。慢性炎症已被证明可抑制数种CYP450酶，从而延长药物半衰期，同时降低生物制剂和免疫调节剂的疗效。因此，微生物组相关的全身性和肠道炎症信号传导变化可能通过改变药物代谢酶活性、受体信号传导、免疫功能和药效学通路，从而导致治疗反应的变异性。
这些间接机制最令人信服的证明来自癌症免疫疗法。与传统的细胞毒性药物不同，免疫检查点抑制剂几乎完全依赖宿主免疫能力而非直接的肿瘤毒性。多项研究表明，包括嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）选定成员的细菌类群的存在与对PD-1、PD-L1和CTLA-4阻断的改善反应相关。这些微生物并非代谢治疗性抗体本身，而是通过增强树突状细胞成熟、增加抗原呈递、促进CD8+ T细胞活化并在肿瘤微环境中增强干扰素-γ信号传导，从而改善抗肿瘤免疫。相反，通过抗生素暴露或严重菌群失调导致的微生物多样性耗竭，始终与多种恶性肿瘤的反应率降低、无进展生存期缩短和总生存期下降相关。这些发现表明，微生物组对药理学的影响远远超出药物代谢本身，涵盖了最终决定治疗成功的整个生理系统的调控。
综上所述，这些间接机制强调，微生物组对药物疗效的影响远不止酶促生物转化。通过调节上皮屏障功能、微生物代谢物产生、核受体信号传导、免疫稳态、炎症反应和肝脏外源物代谢，肠道微生物创造了一个塑造药代动力学和药效学几乎所有方面的生理格局。理解这些相互关联的通路对于制定基于微生物组的治疗策略至关重要，并为整合微生物功能与宿主遗传学、临床变量和环境暴露的精准医学方法提供了机制基础。
