《Comprehensive Psychoneuroendocrinology》：Hair Cortisol in a Naturalistic Sample of Outpatients with Depressive Disorders – A Secondary Analysis of a Randomized-Controlled Trial and a Status Update on Psychoneuroendocrine Markers for Clinical Practice
心理神经内分泌学是一个相对年轻且持续快速发展的研究领域。早期发展主要由Dirk Hellhammer和Clemens Kirschbaum的实验室推动，他们建立了用于心理生物学研究的唾液皮质醇分析方法（如Kirschbaum & Hellhammer, 1989）、作为实验室应激金标准方案的Trier社会应激测试（Kirschbaum, Pirke, & Hellhammer, 1993），以及用于研究长期内分泌过程的头发分析技术（如Stalder et al., 2017; Stalder & Kirschbaum, 2012）。随后，在2010年代出现了研究热潮，当时心理神经内分泌学（尤其是皮质醇分析）被认为距离应用于心理治疗实践仅一步之遥。基于扎实的理论/生物学模型（如非稳态负荷；McEwen, 1998）、采样的相对简便性（如Stalder & Kirschbaum, 2012），以及一致的研究证据显示（特别是唾液）皮质醇对（实验室）应激源的反应，并作为下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的生物标志物（如Kudielka, Hellhammer, & Kirschbaum, 2007），皮质醇很快被视为用于诊断、预后和干预目的的理想候选标志物，以促进生物学知情心理治疗（如Engel et al., 2022）。然而，随着可用数据的增长，解释变得越来越复杂。
这一过程在抑郁症的心理神经内分泌研究中显而易见。抑郁症以情绪低落和兴趣或愉悦感缺乏为特征，但通常还伴有进食和睡眠改变以及自杀观念或行为（DSM-5；American Psychiatric Association, 2013）。心理神经内分泌标志物在此的临床应用是显而易见的：抑郁症及其症状严重程度的准确评估仍是一个挑战，且在很大程度上仍依赖自我报告（即临床访谈和问卷）。此外，干预措施往往依赖于一刀切、试错的方法，而非被认为对推动领域进展至关重要的个性化精准医学（如Abi-Dargham et al., 2023; Lenze, Rodebaugh, & Nicol, 2020）。心理神经内分泌特征可为抑郁症和其他精神疾病的诊断、预后和治疗提供有价值的信息（如Botschek, Hu?lein, Peters, & Brosig, 2023; Engel et al., 2022）。
然而，早期利用血液、唾液和尿液样本进行的抑郁症研究显示结果不一致，一些研究报告了与皮质醇水平的正相关、负相关或无关联（综述见Rothe, Steffen, Penz, Kirschbaum, & Walther, 2020）。这种异质性的一个原因可能是方法的时间分辨率。血液、唾液或尿液样本提供了数分钟至数小时内短期激素分泌的洞察（Greff et al., 2019; Stalder & Kirschbaum, 2012）。虽然这对于急性过程的实验室研究是理想的，但对于临床状况中的长期变化，它们因易受情境影响而不太适合。因此，从头发样本中分析内分泌标志物（可提供数周至数月激素分泌的洞察）的可能性，被认为对于全面理解抑郁症等慢性疾病中的长期心理神经内分泌过程特别有前景（如Stalder et al., 2017; Stalder & Kirschbaum, 2012）。
然而，研究结果仍然不一：两项研究报告头发皮质醇浓度（HCC）升高（Dettenborn et al., 2012; Karabatsiakis, Punder, Salinas-Manrique, Todt, & Dietrich, 2022），三项研究报告HCC降低（Behnke et al., 2021; Pochigaeva et al., 2017; Steudte-Schmiedgen et al., 2017），八项研究报告抑郁症患者与健康对照之间无差异（Bingham, Mulsant, Dawson, Banerjee, & Flint, 2021; Dowlati et al., 2010; Gerritsen et al., 2019; Herane-Vives et al., 2018; Herane-Vives et al., 2020a, Herane-Vives et al., 2020b; Herane-Vives, Young et al., 2020; Kuehl et al., 2015; Zerroug, Marin, Porter-Vignola, Garel, & Herba, 2025）。相应地，最近的一项荟萃分析未发现显著的组间差异，且存在相当大的异质性（16项可用研究中仅有7项符合纳入标准，SMD = -0.02，95% CI: -0.36至0.32，I2 = 71%，p = .002；Psarraki et al., 2021）。一些研究表明抑郁发作复发可能起作用（首次发作与复发发作及健康对照相比HCC升高；Duncko et al., 2019; Wei et al., 2015），共病（抑郁症合并焦虑症患者HCC升高；Gerritsen et al., 2019，而合并广泛性焦虑障碍/重度抑郁症患者与健康对照之间HCC无差异；Steudte-Schmiedgen et al., 2017）或童年创伤（有童年创伤的抑郁症患者HCC高于无童年创伤者；Duncko et al., 2019；而存在童年虐待的有无抑郁组HCC均较低；Hinkelmann et al., 2013）。
HCC与抑郁症状严重程度的关联也出现了类似的不一致结果。其中两项研究报告正相关（Gerritsen et al., 2019; Karabatsiakis et al., 2022），两项报告负相关（Herane-Vives, Young et al., 2020; Pochigaeva et al., 2017），六项报告无关联（Dettenborn et al., 2012; Dowlati et al., 2010; Hinkelmann et al., 2013; Steudte-Schmiedgen et al., 2017; Wei et al., 2015; Zerroug et al., 2025）。
在心理治疗干预方面，针对抑郁症的唯一可用研究（考察了一种基于互联网的干预）发现，干预期间HCC无显著变化，基线HCC对治疗反应也无预测作用（Laufer et al., 2023）。然而，关于焦虑和抑郁共病的数据表明，在心理治疗无应答者中，针对抑郁症状严重程度，治疗前HCC较低（Fischer et al., 2018）。特别值得关注的是，在标准化、结构化且生物学知情的心理治疗干预（如情感调节训练（ART；Berking, 2008; Berking & Whitley, 2014））背景下考察HCC。这种团体干预具有充分证实的临床疗效（综述见Berking, 2017），旨在增强情绪和压力调节技能，适用于存在情绪调节缺陷的个体，无论诊断如何。它结合了认知行为疗法（如Beck, 1995）、辩证行为疗法（Linehan, 1993）、正念（Kabat-Zinn, 2003）及类似方法的技术，旨在通过处理涉及的情绪、认知、行为和生理过程来促进情感调节。为此，它特别强调生物学机制（即详细讲解压力和情感的激素过程，并练习肌肉放松和呼吸技术）。
在一项多中心、前瞻性随机对照试验（RCT，N = 218）中，研究人员在患有当前抑郁障碍（即重度抑郁症或心境恶劣；研究方案见Ehret, Kowalsky, Rief, Hiller, & Berking, 2014；主要结局数据见Berking et al., 2019）的门诊样本中检验了ART的疗效。为此，将ART与为控制非ART特有的常见心理治疗因素（如治疗联盟、资源激活或问题解决，详见Berking et al., 2019; Ehret et al., 2014）而设计的共同因素条件（CFC）以及等待名单对照条件（WLC）进行对比。先前研究显示，与WLC条件相比，ART组的抑郁症状严重程度显著下降（干预前至干预后四周的d = 0.56，CFC条件居中；Berking et al., 2019）。作为次要关注点，研究人员在N = 130名个体的亚组中，在三个时间点收集了近端3 cm的头发段。当前研究的目的是在ART过程中检验HCC作为该样本中的生物标志物。研究人员在横断面水平（基线HCC与基线临床特征的关联，如抑郁症状严重程度、既往抑郁发作次数、首次发作年龄、共病数量和类型、情绪调节技能）、预测水平（基线HCC与干预后结局的关联）和纵向水平（干预期间HCC的变化）上检验了其特性。由于缺乏预先注册的与HCC分析相关的假设，且文献中存在异质性结果，研究人员在此未陈述具体假设。然而，由于这种异质性很可能归因于数据收集和分析程序的差异（例如控制混杂因素、排除病例，综述见Schindler-Gmelch, Capito, Steudte-Schmiedgen, Kirschbaum, & Berking, 2023; Stalder et al., 2017），研究人员比较了两种数据预处理方法：一种采用严格的排除标准，另一种采用研究人员认为进行有效HCC分析所需的最少排除标准。
### 研究背景与问题
心理神经内分泌学旨在探究心理过程与内分泌系统之间的双向联系，其中下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及其终端激素皮质醇是核心研究对象。早期研究确立了唾液皮质醇作为急性应激的生物标志物，而头发皮质醇浓度（HCC）则可回溯数月至数月的累积激素分泌，被认为更适合研究抑郁症等慢性疾病中的长期内分泌改变。然而，现有文献关于抑郁症患者HCC与健康对照的比较结果高度不一致：有研究报告升高、降低或无差异；针对HCC与抑郁症状严重程度、复发、共病及童年创伤的关联同样矛盾。在心理治疗领域，仅有一项针对抑郁症的互联网干预研究未发现HCC的显著变化或预测效应。因此，HCC能否作为抑郁症诊断、预后或治疗反应的生物标志物仍悬而未决。此前的异质性可能源于数据收集和分析程序的差异，尤其是对混杂因素的控制程度。为此，研究人员利用一项已完成的随机对照试验（RCT）的样本，系统比较了严格与宽松两种数据排除标准对HCC分析结果的影响，以评估HCC在抑郁症门诊患者中的横断面关联、预测价值及纵向变化。
### 研究设计与方法
该研究为一项多中心、前瞻性RCT的二次分析（原始试验注册号NCT01330485），研究于2010年11月至2014年4月在德国美因茨、马尔堡和卡塞尔三个研究中心招募申请门诊心理治疗的患者。经结构化临床访谈（SCID）确认符合抑郁症（重度抑郁障碍或心境恶劣）原发性诊断的患者共130例（平均年龄38.65岁，73.1%为女性），随机分配至情感调节训练（ART）组（n=43）、共同因素对照（CFC）组（n=43）或等待名单对照（WLC）组（n=44）。ART为每周一次180分钟、持续六周的团体干预，随后四周自主练习并有一次90分钟强化课程，之后开始个体心理治疗。研究人员在三个时间点采集近端3厘米头发段（T1=团体干预前，T6=干预后约四周，T11=个体心理治疗开始后约四个月）。HCC采用异丙醇洗涤、甲醇提取及化学发光免疫检测（CLIA）分析。主要临床评估包括汉密尔顿抑郁量表（HRSD，24项版本）、贝克抑郁量表第二版（BDI-II）和情绪调节技能问卷（ERSQ）。统计上，研究人员采用稳健线性混合模型、Spearman相关、稳健线性回归和逻辑回归，并比较两种数据预处理方案：严格排除标准（排除糖皮质激素用药、生物学上不可能的HCC值、极端异常值、头发长度不足、极端BMI、重度吸烟、重度饮酒及甲状腺或激素用药，最终横断面样本n=93）与最低必要排除标准（仅排除糖皮质激素用药和异常值，n=126）。
### 研究结果
**基线临床特征与HCC的关联**：在严格排除标准下，基线HCC与既往抑郁发作次数、首次发作年龄、当前共病数量、HRSD评分、BDI-II评分及ERSQ评分均无显著关联；抑郁发作复发状态或焦虑共病也与HCC无关。敏感性分析控制分析批次后，仅出现基线HCC与HRSD评分的单一正相关（r
sp=.26, p=.027），但在最低排除标准样本中此关联未通过协变量校正。
**HCC的预测价值**：在严格排除标准下，基线HCC对两个积极治疗条件（ART+CFC）及单独ART条件中的HRSD、BDI-II变化分数、ERSQ变化分数及缓解状态均无显著预测作用（所有p≥.126）。最低排除标准样本中结果相似，仅出现趋势水平的基线HCC正向预测BDI-II缓解的可能性（B=0.17, SE=0.09, χ2=3.47, p=.063, OR=1.18）。
**干预期间HCC的变化**：在严格排除标准下（n=62），稳健线性混合模型显示，仅在ART条件中HCC从T1到T11显著下降（Δ=-3.18, SE=1.45, z=-2.19, p=.029），且T1到T6的下降呈趋势水平（Δ=-2.60, SE=1.37, z=-1.89, p=.058）；CFC和WLC条件均无显著变化。当采用最低必要排除标准时（n=82），该效应消失。控制分析批次（严格标准）或批次与BMI（最低标准）后结果平行。
### 讨论与结论
研究人员认为，ART特异性HCC下降是首次在抑郁症心理治疗干预中观察到神经内分泌变化，与ART组抑郁症状显著减轻的临床结局相呼应，提示情绪调节改善可能降低了生理唤醒和HPA轴活动。然而，该效应仅在严格控制混杂因素时出现，而HCC与基线临床特征及治疗结局缺乏一致性关联，说明HCC作为常规临床生物标志物的适用性仍受限。研究人员提出两种解释：其一，真实关联可能被混杂因素掩盖，研究样本中共病率高、肥胖及物质使用普遍、用药评估不系统、缺少创伤史评估等限制均可能干扰结果；其二，HCC可能尚不适合作为常规条件下的稳健生物标志物，其与唤醒而非情感质量更相关，可能反映跨诊断而非疾病特异性过程。方法论局限包括头发分析期与问卷时间窗不匹配、样本储存时间长、使用CLIA而非液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）、严格排除导致统计功效降低等。研究人员强调，需要领域认可的清晰指南、在高度选择性大样本中进行纵向队列研究，并鼓励发表零结果以推进科学进步。结论表明，尽管该研究提供了抑郁症心理治疗期间HCC下降的首个证据，但仅在严格混杂控制下成立，凸显了临床心理神经内分泌研究的复杂性；HCC的临床应用尚未实现，仍需按部就班地推进研究方法学，朝向心理神经内分泌学知情的心理治疗逐步前进。
