《Open Access Rheumatology: Research and Reviews》：Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus in Children: A Scoping Review
编辑推荐：
背景：神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）在诊断和治疗上均面临重大挑战，尤其在儿童发病的系统性红斑狼疮（cSLE）中更为突出，原因在于儿科特异性证据匮乏、缺乏特异性诊断检测方法，且严重依赖成人数据。本范围综述是首篇专门针对儿童人群的研究，旨在评估关于cSLE
背景：神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）在诊断和治疗上均面临重大挑战，尤其在儿童发病的系统性红斑狼疮（cSLE）中更为突出，原因在于儿科特异性证据匮乏、缺乏特异性诊断检测方法，且严重依赖成人数据。本范围综述是首篇专门针对儿童人群的研究，旨在评估关于cSLE中NPSLE（cNPSLE）的现有文献，对证据质量进行分级，并识别其在临床表现、诊断、预测因素、治疗及结局方面的知识空白。
方法：研究人员在MEDLINE、Embase、Cochrane和PsycINFO数据库中进行了检索（遵循PRISMA流程图）。文章在Covidence平台中进行筛选。纳入标准为：2000年至2023年间发表的临床试验、系统评价、队列研究、病例对照研究和横断面研究，研究对象为年龄≤18岁且确诊为NPSLE的患者，并提供英文原始稿件。五位评审员负责摘要和全文筛选，八位评审员负责全文数据提取。采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法学评估证据质量。
结果：共有65篇文章符合纳入标准。cNPSLE的患病率范围为4.4%至99.8%。社会人口学信息基于各研究的个体指标。cNPSLE发生的预测因素是研究最多的领域，但各研究结果相互矛盾。最常见的临床表现为认知功能障碍、头痛和癫痫发作。常见的影像学发现包括大脑和小脑体积减少以及白质高信号，但在4项纳入研究中，高达50%的活动性cNPSLE患者影像学检查正常。目前尚未发表针对cNPSLE的药理学临床试验。cNPSLE的预后存在差异。
结论：本范围综述突显了关于cNPSLE的文章稀缺性，并指出了显著的知识空白。1999年美国风湿病学会（ACR）的NPSLE病例定义虽为NPSLE分类提供了框架，但并未在儿童中得到正式验证，这导致了现有cNPSLE研究和诊断标准的异质性。根据GRADE方法学，大多数研究为回顾性、单中心研究，证据质量较低。cNPSLE患病率和表现频率的巨大差异进一步凸显了cNPSLE定义和评估方面缺乏共识，以及研究人群的异质性。研究人员强调，迫切需要高质量的研究并就cNPSLE的定义、诊断和管理达成共识——这是指导制定一项国际多中心、优先研究的cNPSLE议程的关键第一步。
论文主体内容总结
引言
神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）是儿童发病的系统性红斑狼疮（cSLE）的一种表现，其识别、诊断和治疗仍具挑战。NPSLE表现严重且显著影响患者疾病负担和生活质量，但其症状非特异，儿童数据稀少，临床严重依赖成人数据。然而，与成人SLE相比，青少年SLE患者病情更重，NPSLE发生率更高，但现有证据主要局限于青少年发病群体，未能充分反映儿童期（<12岁）发病的NPSLE特点。这种状况导致了对cSLE中NPSLE（cNPSLE）统一诊疗方法的迫切需求。
1999年，美国风湿病学会（ACR）提出了成人NPSLE综合征的定义，旨在统一术语用于研究和临床实践。这些标准涵盖了12种中枢神经系统和7种周围神经系统表现，以及局灶性或弥漫性受累。尽管这些定义为临床和研究中的NPSLE诊断与分类提供了框架，但部分表现如头痛、情绪障碍和认知功能障碍缺乏特异性，使得将神经精神事件完全归因于狼疮活动而非其他病因变得困难。儿童常在青春期被诊断为NPSLE，而此阶段本身伴随生理性青春期变化（涉及情绪、行为和认知），这使得区分认知和情绪障碍是否由NPSLE引起更具挑战。据研究人员所知，1999年ACR NPSLE病例定义尚未在儿童队列中得到正式验证。此外，可能还有一些可归因于SLE的神经精神事件未包含在这19种NPSLE综合征内，例如后部可逆性脑病综合征（PRES）和可逆性脑血管收缩综合征。鉴于定义的广泛性和神经精神综合征对于SLE疾病活动性的低特异性，对表现出狼疮神经系统受累征象的儿童患者进行诊断和治疗十分困难。
NPSLE的确切病理生理机制尚不明确，但临床表现和治疗策略提示其可能涉及血栓性/缺血性病因（源于潜在凝血障碍）和/或自身免疫性/自身炎症性病因。这一区分促使研究者评估多种自身抗体作为NPSLE可能的生物标志物，包括抗磷脂抗体（APL）和/或各种神经元细胞抗体（如核糖体P抗体、水通道蛋白-4（AQP-4）抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体等），但确切的NPSLE生物标志物仍未阐明。NPSLE的治疗考虑因素因其潜在的病理生理机制而异：血管性和缺血性表现（如卒中、脑静脉窦血栓形成）可能需要抗凝和抗血小板治疗，而其他表现则可能需要加强免疫抑制治疗以控制潜在的神经炎症过程。NPSLE结局和治疗的差异性凸显了明确诊断和治疗方法的必要性。尽管已有关于cNPSLE的系统评价，但本文是首篇综合cNPSLE全部证据的范围综述，纳入了广泛的研究设计，通过GRADE方法学对证据质量进行分级，并识别出cNPSLE在临床表现、诊断评估、预测因素、治疗和结局方面的跨领域知识空白。
方法
检索策略： 由医学图书馆员在MEDLINE（Ovid）、Embase（Ovid）、Cochrane Library（Wiley）和PsycINFO（EBSCO）中使用受控词汇和与NPSLE及儿科学相关的关键词进行全面文献检索。检索限定为人、英语和2000年后的原创出版物。检索于2022年7月进行，并于2024年1月重新运行。本研究采用了系统评价和Meta分析扩展版首选报告项目（PRISMA-ScR）。
研究筛选、数据提取与分析： 五位评审员进行标题/摘要筛选以确保研究符合纳入标准。使用Covidence工具进行筛选。初始纳入标准包括：临床试验、系统评价、队列研究、病例对照或横断面研究，研究对象为18岁及以下确诊NPSLE的患者，以及同时包含儿童和成人的NPSLE研究。排除标准包括：病例报告、仅有摘要的论文、NPSLE诊断年龄≥19岁的研究，以及包含儿童和成人SLE患者但无神经精神表现或NPSLE诊断的研究。在标题和摘要筛选前，标准更新为仅纳入神经精神特征和SLE均在18岁及以下诊断的患者，以避免纳入成人和/或混合人群时的偏倚。全文筛选由两位独立评审员进行，分歧由第三位评审员解决。数据提取由八位评审员在Covidence中进行，每篇文章需经两位独立评审员评估并评定证据质量。随后，每篇提取的文章由第三位评审员比较、纠正差异并提供共识。采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法学评估证据质量。数据提取内容包括（如可用）：研究设计、作者、发表年份、NPSLE患者总数、种族/民族、平均年龄及标准差、NPSLE患病率、NPSLE发展的预测因素、NPSLE出现时机、观察到的NPSLE表现、评估/检查（包括实验室、影像学和神经认知测试）、治疗、预后及作者总体结论。
结果
检索结果： 检索策略共获得2481篇研究用于筛选，去除699篇重复后得到1782篇独特研究。其中，1257篇因未涉及SLE的神经精神表现、非人类数据、无法获取全文或非英文等原因被判定为不相关。在剩余的468篇全文中，进一步排除了403篇。排除原因包括：仅有摘要、发表于2000年之前、研究设计不正确或归类为综述文章、涉及成人且无cNPSLE诊断、以及非英文全文。在排除涉及成人和儿童受试者的研究后，最终有65篇儿科研究纳入分析。结果显示，2009年后关于cNPSLE的发表数量显著增加。大多数研究为回顾性、单中心研究。
参与研究的人群人口学特征： cSLE中神经精神受累的患病率范围为4.4%至99.8%。每项研究中具有神经精神受累的cSLE患者人数从1到228不等；一项系统评价报告总计1463名cSLE患者中有351人表现出cNPSLE特征。患者的平均年龄为13.7±4.6岁。NPSLE发病相对于SLE诊断的时机在各队列间存在差异。例如，Khajezadeh等人发现43.9%的患者在诊断时即出现神经精神表现，24%在诊断后一年内出现，13%在一年后出现；而Yu等人发现其队列中21.9%的患者在诊断时出现神经精神表现，32%在诊断后一年内出现，45.3%在一年后出现。
cNPSLE的危险因素： 两项研究注意到男性较女性cNPSLE发生频率显著增高，但另有两项研究未发现性别差异。Descloux等人发现cSLE发病年龄越小，NPSLE发生频率越高，但另有四项研究未观察到NPSLE与cSLE患者在年龄上的差异。Knight等人指出，非白人种族和更长的cSLE病程是抑郁和自杀意念的独立危险因素，且抑郁症状与更高的cSLE疾病活动指数相关。多项研究调查了抗磷脂抗体（APLA）阳性作为cNPSLE发展风险因素的作用，但结果不一致。实验室检查方面，一项研究发现淋巴细胞减少是cNPSLE发展的风险因素，而补体C3降低和抗双链DNA（anti-dsDNA）升高则具有保护作用；另一项研究报告cNPSLE患者中anti-dsDNA抗体显著升高，血小板减少频率增加。血清抗神经元抗体和抗核糖体P抗体在cNPSLE中出现频率更高，而血清抗神经节苷脂M1抗体在有无cNPSLE的患者中数值相似。两项研究得出结论，血清抗核糖体P抗体的存在与神经认知测试得分降低相关。血清抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体虽在SLE患者中较高，但与cSLE患者的认知功能下降无关。两项独立研究发现，抗水通道蛋白4抗体阳性的患者比阴性患者更常出现神经系统受累。三项研究探讨了cNPSLE的遗传关联，其中内皮型一氧化氮合酶基因型单核苷酸多态性在cNPSLE中更高，rs1808593基因型和RANTES-28G等位基因与cSLE的中枢神经系统（CNS）受累和损伤显著相关，而HLA-DRB1 * 15等位基因频率和精神分裂症的多基因风险评分增加与cNPSLE风险无关。
cNPSLE的临床表现： 最常见的cNPSLE临床表现为认知功能障碍、头痛和癫痫发作。报告的罕见神经综合征包括视神经炎、视乳头水肿、周围或颅神经病变、脱髓鞘综合征、舞蹈症和无菌性脑膜炎。
cNPSLE的实验室和影像学评估： 脑电图（EEG）异常包括癫痫样放电和弥漫性慢波，但在许多研究中，高达50%的cNPSLE患者EEG正常。磁共振成像（MRI）异常常见，其中脑白质T2高信号是四项研究中最常见的发现之一。一项研究未发现任何cNPSLE综合征或皮肤血管炎与异常脑MRI改变之间存在显著关联。尽管一些患者被定义为活动性cNPSLE，但仍有数名患者神经影像学正常，一项研究显示高达50%的患者脑MRI正常。
cNPSLE的神经认知测试与评估： Brunner等人的研究首次证明了儿童自动化神经心理评估量表（PedANAM）在诊断cSLE神经认知功能障碍方面的诊断准确性和可靠性，并确定了PedANAM中可能最适合作为儿童狼疮神经认知功能障碍筛查工具的特定指标。一项研究未发现临床特征或狼疮抗凝物与神经认知测试结果之间存在显著差异。另一项研究调查了NMDAR抗体在正式神经认知测试中对神经认知衰退的潜在作用，但结果无统计学意义。观察到SLE患者中核糖体P抗体的存在趋向于与较低的神经认知测试分数相关，但该研究统计效力不足。一项单独研究使用PedANAM评估cSLE患者的认知损害，发现高达20%的cSLE患者存在认知损害，且cSLE疾病活动性与更差的认知功能相关。
cNPSLE的治疗： 多项研究报告了针对cNPSLE患者实施的各种治疗方案，药物包括类固醇、硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、利妥昔单抗、血浆置换、抗凝治疗和抗癫痫药。治疗策略因中心、NPSLE表现和受累严重程度而异。一项回顾性研究描述了cSLE急性精神病的管理，但未完成统计分析，发现急性精神病与严重的肾脏或NPSLE表现同时出现，至少需要静脉注射甲泼尼龙治疗，部分患者需要额外的免疫抑制治疗如环磷酰胺。另一项研究报告所有cNPSLE患者均接受了皮质类固醇治疗，三名“重度”cNPSLE患者使用了环磷酰胺，所有脑血管意外（CVA）患者均服用了低剂量阿司匹林。
cNPSLE与成人发病NPSLE的比较： 少数研究调查了成人发病NPSLE与cNPSLE之间的差异，结果不一。一项研究显示青少年SLE患者的脑病发生率显著高于成人，而Tarr等人的研究则表明癫痫和精神病在成人中比儿童患者更常见。未发现有研究调查cNPSLE与成人发病NPSLE的结局差异。
cNPSLE的结局： 一些研究报告多数（并非全部）患者的神经精神表现在治疗后完全恢复；其他研究则发现，更多的cNPSLE事件、APLA阳性、更高的cSLE疾病活动度（SLEDAI评分）或需要血浆置换增加了持续性神经系统后遗症的可能性。反之，一项研究报告运动障碍、焦虑症、口腔溃疡和/或接受霉酚酸酯治疗与cNPSLE患者神经系统后遗症风险降低显著相关。患有神经系统CNS疾病（特别是癫痫和/或CVA）的患者使用抗抑郁药和抗焦虑药的频率显著更高。一项为期20年的回顾性研究指出，cNPSLE患者的死亡率从1985-1994年间的52.2%下降到1995-2005年间的27.8%。在狼疮肾炎患者中，合并cNPSLE显示出比单纯狼疮肾炎更高的终末期肾病进展率和死亡风险。在一项研究中，神经精神器官损害随时间推移的增加幅度最大，在病程1年、5年和10年后，器官损害分别从3%增加到14%和20%。Sakamoto等人的研究发现，cNPSLE诊断与无cNPSLE者相比，死亡风险高出2.6倍。然而，另一项研究未报告有或无cNPSLE表现的患者在死亡率上存在显著差异。报告的cNPSLE患者死因包括失控的cSLE疾病活动、CVA（包括颅内出血）、癫痫持续状态、脑干脑炎和严重感染。
