非结晶性轻链近端肾小管病：中国单中心回顾性研究

《Renal Failure》：Noncrystalline light-chain proximal tubulopathy: a retrospective study from a single institute of China

　　

轻链近端肾小管病（LCPT）是一种罕见疾病，根据近端肾小管胞质内包涵体的形态分为结晶型和非结晶型。本研究旨在探讨中国单中心非结晶性LCPT的临床特征。研究人员回顾性纳入2011年至2024年期间在北京大学第一医院经肾活检确诊为单纯非结晶性LCPT的患者，系统分析其临床数据、肾脏病理类型、治疗及预后。共纳入20例患者，诊断时平均年龄为58±12岁，性别比（女/男）为4/16。平均蛋白尿为1.9±2.3g/24hr，活检时平均估算肾小球滤过率（eGFR）为57±30 mL/min/1.73 m2。非结晶性LCPT患者中以κ轻链限制（70%）为主，50%的患者检测到血清游离轻链比值异常。最常见的病理类型为无胞质包涵体的近端肾小管病/急性肾小管损伤（60%），其次为伴溶酶体消化/淤积障碍的近端肾小管病（25%）及伴间质炎症反应的肾小管病（15%）。随访期间，患者接受硼替佐米为基础化疗、R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙）方案或达雷妥尤单抗–来那度胺–地塞米松联合（DRD）方案化疗，或仅接受支持治疗。平均随访时间为24±22个月，所有患者在观察期内肾功能均改善或保持稳定。这是中国北方地区首个详细描述非结晶性LCPT不同病理亚型的病例系列研究。针对异常浆细胞克隆的化疗可能有利于非结晶性LCPT患者的肾脏预后。

一、研究背景与意义

轻链近端肾小管病（Light-chain proximal tubulopathy, LCPT）是一种罕见的肾脏疾病，在所有自体肾活检中检出率为0.4%–0.6%，占所有单克隆免疫球蛋白病相关肾脏病变的5%。LCPT由浆细胞或B细胞克隆产生的毒性游离轻链（free light chains, FLCs）引起，其特征是单克隆轻链以结晶型或非结晶型形式在近端肾小管细胞（proximal tubular cells, PTCs）内蓄积，导致近端肾小管损伤。患者可表现为完全性或部分性Fanconi综合征。根据近端肾小管内是否存在晶体，LCPT分为结晶型和非结晶型两个亚型。非结晶性LCPT的诊断最具挑战性，因为该病通常病程隐匿，就诊时较少出现Fanconi综合征或肾功能衰竭，且光镜下缺乏特异性表现，如晶体或急性肾小管损伤。目前国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组（IKMG）针对结晶性LCPT的治疗推荐包括化疗或干细胞移植，以减少毒性游离轻链的产生，从而降低终末期肾病（ESKD）风险并改善近端肾小管功能。然而，关于非结晶性LCPT的详细数据仍然有限。为此，研究人员开展了这项单中心回顾性研究，以系统描述非结晶性LCPT的临床病理特征、治疗及随访结局。

二、研究设计与方法

研究人员回顾性分析了2011年1月至2024年12月期间在北京大学第一医院接受肾活检的18020例患者，共筛出41例非结晶性LCPT患者，排除合并其他单克隆免疫球蛋白相关疾病（如轻链管型肾病、淀粉样变性、轻链沉积病、C3肾小球病）及非单克隆相关肾损伤（如IgA肾病、糖尿病肾病、血栓性微血管病）者后，最终纳入20例单纯非结晶性LCPT患者。诊断依据2025年肾脏病理学会国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组共识标准：近端肾小管细胞胞质内单型免疫球蛋白轻链染色阳性、光镜和电镜下近端肾小管细胞胞质内存在非结晶性包涵体、急性肾小管损伤的病理证据以及肾损伤的临床病史。研究人员将患者进一步分为三种病理类型：无胞质包涵体的近端肾小管病（急性肾小管损伤）、伴间质炎症反应的肾小管病、伴溶酶体消化/淤积障碍的近端肾小管病。研究采用常规免疫荧光、光镜和透射电镜进行肾活检标本检查，并通过免疫电镜金标染色确认近端肾小管细胞内的单克隆轻链沉积。临床数据、实验室参数、骨髓活检结果及治疗信息均从住院病历中收集，患者通过门诊或电话进行随访。研究终点包括死亡、eGFR下降≥50%且<60 mL/min/1.73m²或进展为ESKD。

三、研究结果

1. 基线临床特征

41例非结晶性LCPT占同期所有肾活检的0.2%。最终纳入的20例患者中，最常见的初始肾活检指征为血清肌酐升高（65%，13/20），其余7例因蛋白尿行活检。平均eGFR为57±30 mL/min/1.73 m²，12例表现为急性肾损伤或急性肾脏病，8例表现为慢性肾脏病。平均蛋白尿为1.9±2.3g/24h，4例表现为完全性或部分性Fanconi综合征。镜下血尿检出率为10%（2/20），低白蛋白血症（血清白蛋白<30 g/L）见于10%（2/20）的患者。17例有血清C3和C4数据的患者中，2例（10%）存在低补体血症。

2. 血液学发现

κ限制型和λ限制型非结晶性LCPT分别占70%和30%。血清和/或尿液免疫固定电泳（IFE）在18例（90%）患者中检出单克隆条带，其中9例（50%）存在FLC比值异常。18例IFE阳性患者中，88.9%（16/18）的循环单克隆轻链类型与肾组织沉积的致病轻链一致，11.1%（2/18）存在不一致。致病性血清FLC水平超过500 mg/L者占27.8%（5/18）。血液学诊断方面，75%（15/20）为肾脏意义单克隆免疫球蛋白病（MGRS），20%（4/20）为多发性骨髓瘤（MM），5%（1/20）为非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

3. 病理发现

基于透射电镜和光镜结果，非结晶性包涵体包括无定形包涵体和斑点状包涵体。12例（60%）为I型（无胞质包涵体的近端肾小管病/急性肾小管损伤），3例（15%）为II型（伴间质炎症反应的肾小管病），5例（25%）为IV型（伴溶酶体淤积的近端肾小管病）。I型患者表现为不同程度的近端上皮细胞空泡变性、刷状缘丢失和细胞崩解；II型患者表现为急性肾小管损伤伴间质炎症；IV型患者表现为上皮细胞胞质明显增大，Masson染色可见大量红色颗粒。13例患者通过新鲜冰冻组织免疫荧光、12例通过免疫电镜、2例通过石蜡组织免疫荧光确认了近端肾小管上皮细胞内单克隆轻链沉积。

4. 治疗与随访

11例患者有随访数据，平均随访时间为24±22个月，随访期间无死亡。4例患者（3例MM、1例MGRS）接受硼替佐米为基础化疗，1例NHL患者接受R-CHOP方案，1例MM患者接受DRD方案化疗，5例MGRS患者仅接受支持治疗。1例MM患者化疗后接受了自体干细胞移植。I型患者中，3例接受化疗的MM患者肾功能稳定或改善，1例接受硼替佐米化疗的MGRS患者肾功能稳定，2例仅支持治疗的MGRS患者中1例稳定、1例恶化。II型2例MGRS患者均接受支持治疗，肾功能均改善。IV型患者中，1例接受R-CHOP化疗的NHL患者肾功能改善，1例接受硼替佐米化疗的MM患者肾功能稳定，1例支持治疗的MGRS患者肾功能改善。

四、讨论与结论

非结晶性LCPT的诊断极为困难，光镜下与结晶型LCPT无明显差异，电镜下结晶型表现为溶酶体内菱形或针状晶体，而非结晶型则以溶酶体内电子致密颗粒形式沉积，导致溶酶体增大、形态异常呈斑驳状。非结晶型LCPT的轻链未被遮蔽，因此新鲜冰冻组织免疫荧光显示轻链限制是唯一重要的诊断线索。非结晶性LCPT的致病轻链可为κ或λ型，与结晶型以κ限制为主不同。其发病机制可能与轻链氨基酸序列改变导致理化性质差异，进而影响溶酶体酶降解程度、溶酶体功能障碍及氧化应激水平，最终通过不同信号通路引起多样化的近端肾小管损伤。治疗方面，非结晶性LCPT的管理重点是使用硼替佐米为基础化疗或干细胞移植清除分泌轻链的浆细胞或B细胞。研究中接受化疗的患者肾功能改善，提示针对异常浆细胞克隆的靶向化疗可能有利于非结晶性LCPT患者的肾脏预后。研究结论指出，非结晶性LCPT的诊断需结合临床与肾脏病理数据综合判断，针对异常浆细胞克隆的靶向化疗可能带来良好的肾脏结局。