《Renal Failure》：Serum BDNF and cognitive risk in maintenance hemodialysis: a machine learning study
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认知障碍在维持性血液透析中常见，但实用的风险评估工具仍然有限。研究人员评估了基线血清脑源性神经营养因子（BDNF）与1年内筛查定义的偶发认知障碍之间的关联，并检验BDNF是否能在常规临床、实验室及基线认知变量之外提供额外的预测信息。该单中心前瞻性队列纳入了13
认知障碍在维持性血液透析中常见，但实用的风险评估工具仍然有限。研究人员评估了基线血清脑源性神经营养因子（BDNF）与1年内筛查定义的偶发认知障碍之间的关联，并检验BDNF是否能在常规临床、实验室及基线认知变量之外提供额外的预测信息。该单中心前瞻性队列纳入了130例基线蒙特利尔认知评估（MoCA）评分≥26分的维持性血液透析患者。主要结局为筛查定义的偶发认知障碍，即随访时MoCA评分<26分。研究人员采用酶联免疫吸附试验测定血清BDNF。研究评估了5种模型，使用重复5折交叉验证；并额外进行重复嵌套交叉验证作为敏感性分析。随访期间，70例患者（53.8%）达到该筛查定义结局。血清BDNF每升高1个标准差（SD），结局发生几率降低[校正后比值比（OR）为0.52（95%置信区间（CI），0.34–0.80）；p=0.003]。在主要分析中，随机森林和极端梯度提升（XGBoost）的曲线下面积（AUC）分别为0.798和0.797。在XGBoost基础模型中添加BDNF后，AUC从0.770变为0.797（DeLong检验p=0.236），PR-AUC从0.746升至0.779，Brier评分从0.190降至0.181。在嵌套验证中，XGBoost的AUC为0.782（SD 0.019），而配对的基础模型和基础模型+BDNF的AUC分别为0.761和0.782。较低的BDNF与筛查定义的结局相关，但其增量预测价值较小且统计学上不确定。因此，血清BDNF可能作为辅助标志物用于优化风险评估，而非独立的预测因子；在临床使用前需进行独立的多中心外部验证。
**一、研究背景与目的**
认知障碍在慢性肾脏病及维持性血液透析患者中较为常见，可影响药物依从性、饮食管理、医患沟通和共同决策。当前认知风险评估主要依赖年龄、合并症、常规实验室指标、心血管病史和筛查评分，但这些变量可能无法充分反映神经生物学脆弱性。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）作为神经元存活和突触可塑性的调节因子，可能提供额外信息，但在维持性血液透析人群中的预测价值尚不明确。心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）框架可用于描述该队列的心血管疾病负担。为此，研究人员开展了一项单中心前瞻性队列研究，旨在评估基线血清BDNF与1年筛查定义的偶发认知障碍之间的关联，并检验BDNF能否在常规临床、实验室及基线认知变量之外提供增量预测信息。
**二、研究设计与方法**
该研究在连云港市第一人民医院血液净化中心进行。共筛查253例维持性血液透析患者，排除基线蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）<26分的103例，以及因临床信息或问卷不完整未完成基线评估流程的19例，最终131例进入前瞻性随访。随访期间1例死亡，无失访或肾移植，最终分析队列为130例。认知功能采用北京版MoCA（MoCA-BJ）评估，以随访MoCA <26分定义为筛查定义的偶发认知障碍。基线血清BDNF采用商品化酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）试剂盒在统一时间段内测定。候选预测变量包括年龄、性别、受教育年限、高血压、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作史、血红蛋白、C反应蛋白、白蛋白、估算肾小球滤过率（eGFR）、全段甲状旁腺激素（iPTH）、CKM分期、基线MoCA评分及血清BDNF。
研究人员采用多变量逻辑回归评估BDNF与结局的关联，并以限制性立方样条探索剂量-反应关系。构建了5种预测模型：逻辑回归、弹性网络、支持向量机（support vector machine，SVM）、随机森林和XGBoost。主要分析采用重复5折交叉验证（10次重复），并以重复嵌套交叉验证作为敏感性分析。模型性能以AUC为主要指标，同时报告PR-AUC、Brier评分、校准截距和校准斜率。采用SHAP（SHapley Additive exPlanations）方法对XGBoost模型进行解释。通过配对的基础模型与基础模型+BDNF模型比较，评估BDNF的增量价值，并采用DeLong检验比较AUC差异。亚组和敏感性分析包括剔除基线MoCA=26的患者、采用更严格结局（随访MoCA<26且较基线下降≥2或≥3分）等。
**三、主要结果**
1. **人群特征与BDNF关联**：130例患者中，70例（53.8%）发生筛查定义的偶发认知障碍，60例未发生。发生组患者年龄更大[54.00（47.00，60.00）岁 vs 43.00（38.50，55.00）岁，p<0.001]，受教育年限更短[9.00（8.00，12.00）年 vs 11.00（9.00，13.00）年，p=0.002]，CKM 4b期比例更高[35例（50.7%） vs 19例（32.2%），p=0.048]。发生组基线血清BDNF水平低于未发生组（p=0.004）。按BDNF三分位数分析，最低三分位数组事件率最高（32/44），趋势检验p=0.015；限制性立方样条显示BDNF升高与事件概率降低相关（总p=0.012，非线性p=0.473）。
2. **模型性能**：重复5折交叉验证中，随机森林和XGBoost的AUC最高，分别为0.798（95% CI，0.718–0.877）和0.797（95% CI，0.717–0.876）；弹性网络、SVM和逻辑回归的AUC分别为0.757、0.743和0.711。XGBoost的PR-AUC最高（0.779），Brier评分最低（0.181）。嵌套交叉验证中，随机森林和XGBoost仍为表现最优的两个模型，平均AUC分别为0.786和0.782。
3. **SHAP解释**：年龄为XGBoost模型中贡献最大的预测因子，其次为BDNF、白蛋白、血红蛋白、受教育年限、iPTH、C反应蛋白、eGFR、CKM 4b期和基线MoCA评分。较低的BDNF值通常增加预测风险，较高值降低模型输出，与描述性分析一致。
4. **BDNF增量价值**：将BDNF加入XGBoost基础模型后，AUC从0.770升至0.797（DeLong p=0.236），PR-AUC从0.746升至0.779，Brier评分从0.190降至0.181。配对嵌套分析中，平均AUC从0.761升至0.782，平均配对ΔAUC为0.021（SD 0.014）。决策曲线分析和重分类图显示两模型差异较小。
5. **亚组与敏感性分析**：每1-SD较高的血清BDNF与较低的结局几率相关[校正后OR，0.52（95% CI，0.34–0.80），p=0.003]。该方向在年龄、糖尿病、eGFR和iPTH亚组中总体一致。剔除基线MoCA=26的患者后事件率几乎不变（55/102，53.9%），BDNF关联仍存在（OR 0.65，p=0.036）。采用更严格结局（随访MoCA<26且下降≥2或≥3分）后，BDNF关联方向保持不变（66和62个事件，OR分别为0.63和0.65，p=0.011和0.019）。
**四、讨论与结论**
本研究结果表明，在基线MoCA≥26分的维持性血液透析患者中，较低的基线血清BDNF与1年筛查定义的偶发认知障碍风险升高相关，且BDNF在XGBoost模型中提供了少量增量信息，该方向在多项敏感性分析中保持一致。超过一半的患者在随访中达到筛查定义结局，但该事件率并非仅由接近MoCA阈值的患者驱动，因为剔除基线MoCA=26的患者后事件率几乎不变，且更严格结局仍保留关联。年龄是模型中最强的预测因子，白蛋白和血红蛋白的作用与营养和贫血在血液透析结局中的角色一致。BDNF可能携带常规临床变量未能完全捕捉的神经生物学信息。
总体而言，BDNF的增量预测价值较小且统计学上不确定，因此更适合作为辅助生物标志物细化风险评估，而非独立的筛查或预测因子。CKM分期在该队列中主要反映已记录的心血管/脑血管疾病负担，而非完整CKM表型。研究存在单中心、样本量有限（130例）、事件数与预测变量比例约5:1、结局基于MoCA筛查而非正规神经心理评估、BDNF仅单次测量等局限性。临床使用前需进行独立的多中心外部验证和再校准。本研究结论支持将血清BDNF作为辅助生物标志物进一步评估，现阶段不建议常规临床应用。
