血红蛋白病与糖尿病：从病理生理机制到临床管理策略——HbA1c局限性、持续葡萄糖监测与新型心肾治疗

《Diabetes Research and Clinical Practice》：Hemoglobinopathies and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical practice

　　

血红蛋白病（hemoglobinopathies）是单基因突变引起的最常见疾病之一，构成重大全球健康负担；此类患者中糖尿病（diabetes mellitus, DM）是相对常见的并发症，可显著增加发病率和死亡率。继发性糖尿病影响高达35%的β-地中海贫血患者和19%的镰状细胞病（sickle cell disease, SCD）患者。红细胞寿命改变及规律输血可扭曲HbA1c的动力学特征；持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）是一种有价值的监测工具；新兴心肾保护疗法虽有前景但仍处于研究阶段；强化铁螯合治疗可降低铁负荷并改善早期血糖异常。

血红蛋白病是最常见的单基因突变疾病之一，全球疾病负担沉重，尤其高发于地中海盆地、中东、撒哈拉以南非洲及东南亚。糖尿病（DM）是该人群常见的并发症，β-地中海贫血中患病率为0%~35%，是较常见的内分泌并发症之一；镰状细胞病（SCD）中患病率估计为1.5%~19%，其较低患病率与肥胖率较低和预期寿命缩短有关。DM的病因是多因素的，其中以输血治疗及血管内溶血相关的继发性血色病导致的胰腺β细胞破坏为主，胰岛素抵抗、铁诱导的脂肪酸氧化及锌缺乏亦参与发病。HbA1c的解读在此类患者中因红细胞寿命改变和输血等因素而严重受限。为优化这一特殊人群的诊疗，Manganas等研究人员开展了这项结构化叙述性综述，系统整合临床证据、病理生理机制、诊断挑战和治疗策略。

该综述采用结构化叙述性综述方法，对MEDLINE/PubMed数据库自建库至2026年7月31日进行了系统检索，并将检索策略分为三个主题模块：模块1涉及β细胞功能障碍、胰岛素抵抗、胰腺血色病及肥胖等病理生理与血糖机制；模块2涉及口服葡萄糖耐量试验、HbA1c、果糖胺、糖化白蛋白及持续葡萄糖监测（CGM）等诊断指标与监测方式；模块3涉及血糖异常与铁螯合治疗、常规降糖药物及新型心肾药物（SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂）及饮食干预。纳入标准为同行评审的原始临床研究、前瞻性和回顾性队列研究、随机和非随机临床试验、Meta分析及临床实践指南，排除了非同行评审评论、编辑述评、缺乏原始数据的信件及重复记录。因临床异质性及缺乏针对血红蛋白病合并DM的专门随机对照试验，研究者采用了定性证据综合，并依据国际指南共识和临床试验数据对建议进行证据分级。

在病理生理机制方面，研究揭示了不同表型血糖调节异常的关键差异。输血依赖型地中海贫血（TDT）和慢性输血的SCD以继发性血色病为主，非输血依赖型地中海贫血（NTDT）则因红细胞生成因子抑制铁调素导致肠道铁吸收增加。过量铁以非转铁蛋白结合铁（NTBI）形式经二价金属转运蛋白1（DMT1）和L型电压门控钙通道进入胰岛β细胞，通过Fenton和Haber-Weiss反应产生羟基自由基，诱导线粒体功能障碍、脂质过氧化和DNA损伤，加之β细胞内源抗氧化酶水平低，最终导致β细胞凋亡和胰岛素缺乏。溶血释放的游离血红素通过耗竭一氧化氮、激活NF-κB通路和诱导IRS-1丝氨酸磷酸化，阻碍GLUT4转位，形成外周胰岛素抵抗。肝脏铁过载通过JNK1/IKKβ信号抑制Akt通路，使FoxO1去抑制而持续增强糖异生，同时加速代谢功能障碍相关脂肪性肝病进程。此外，SCD成人队列中42.9%存在BMI>25 kg/m²，TDT患者中74.6%存在高脂肪量指数、64.2%为肌少性肥胖；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏及ADIPOQ基因多态性（rs2241766）也可能影响血糖风险。

在诊断与监测方面，该综述系统阐释了HbA1c失真的机制。离子交换高效液相色谱法受结构变异（HbS、HbC、HbE）共洗脱干扰，既可高估也可低估真实糖化水平；免疫分析法因HbS和HbC改变N端表位而出现假性降低；胎儿血红蛋白（HbF）在HPLC可致假性升高，按NGSP标准HbF超过约15%时应使用替代指标。红细胞寿命缩短至15~30天、网织红细胞增多和输血引入供体细胞均使HbA1c失去临床可靠性。果糖胺和糖化白蛋白作为非血红蛋白基指标可评估