5-HT7受体作为肠易激综合征潜在治疗靶点：当前见解与未来展望

《Drug Discovery Today》：5-HT 7 receptor as a potential therapeutic target in irritable bowel syndrome: Current insights and future perspectives

　　

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）缺乏病因学治疗，目前的对症治疗往往不能令人满意。内脏痛和动力障碍是IBS的核心痛苦症状。血清素7型受体（serotonin type 7 receptor，5-HT7R）调节IBS中的胃肠动力、内脏痛觉和免疫应答。微生物群与5-HT7R之间的联系可能在IBS发病机制中至关重要。靶向5-HT7R是IBS的一种有前景的治疗策略。

论文解读

研究背景与问题

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种复杂的、多因素的胃肠道（gastrointestinal，GI）疾病，影响全球4%–9%的人口。该病被定义为肠脑轴（gut–brain axis）功能障碍性疾病，依据罗马IV标准诊断，主要症状包括反复发作的腹痛，平均每周至少1天，持续至少3个月，且与排便或排便习惯改变相关。患者常伴有腹胀和腹部膨隆，但内镜下未见明显黏膜损伤。由于症状缺乏特异性，目前尚无确诊性检测手段，诊断通常首先排除克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性GI疾病。根据主要粪便模式，IBS分为便秘型（IBS-C）、腹泻型（IBS-D）、混合型（IBS-M）和未分类型（IBS-U）。流行病学显示女性患病率高于男性，提示激素可能参与其发病机制。

当前IBS治疗主要包括饮食调整、药物治疗（如止泻药或泻药）和患者教育。由于缺乏病因学治疗，治疗面临挑战，必须个体化。IBS-D的标准治疗可能包括利福昔明等抗生素、外周阿片受体激动剂、胆汁酸螯合剂、混合阿片激动剂/拮抗剂或血清素3型受体（5-HT₃R）拮抗剂。然而，阿洛司琼等5-HT₃R拮抗剂虽可缓解腹痛、改善排便频率和性状，但部分药物与缺血性结肠炎相关。IBS-C的药物治疗包括膨胀剂、渗透性泻药、血清素4型受体（5-HT₄R）激动剂和鲁比前列酮。尽管这些方法最为常用，但现有疗法仅能改善25%–30%患者的症状，因此迫切需要新的治疗策略。

人体内90%的血清素（5-HT）在GI道合成，仅约1%–2%由脑内血清素能神经元产生。5-HT作为神经递质、旁分泌激素、内分泌激素和生长因子，参与肠脑相互作用，影响胃肠动力、分泌和内脏感觉，尤其是IBS中的内脏高敏感性。5-HT₃R和5-HT₄R是GI道中研究最多、最丰富的5-HT受体家族成员。而5-HT₇R被认为是5-HT受体家族中最后被鉴定的成员，于1993年发现。它主要在大脑（丘脑、下丘脑、边缘系统和皮层区域）表达，也存在于外周（脾、肾、心脏、冠状动脉和GI道）。5-HT₇R主要参与调节情绪、睡眠、学习和记忆、应激、癫痫发作和昼夜节律。近年研究表明，靶向该受体可能对功能性GI疾病也有益。

研究内容与结论

该论文旨在系统阐述5-HT₇R在GI道中的作用、其与IBS的联系及其在IBS治疗中的潜力。

5-HT₇R依赖性信号传导：5-HT₇R是一种G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR），通过经典G蛋白依赖性机制（涉及Gαs或G₁₂）或非经典蛋白–蛋白相互作用激活多种细胞内级联反应。激活后刺激腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC），增加cAMP水平，激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和cAMP直接激活的交换蛋白（Epac1/2）。研究显示，5-HT₇R还激活ERK1/2、NF-κB、Akt、p38MAPK、蛋白激酶Cε和Cdc42等通路。此外，5-HT₇R可与CK1ε相互作用并激活Wnt/β-catenin通路，参与结直肠癌的发生。

5-HT₇R的天然和合成配体：5-HT₇R唯一公认的内源性配体是5-HT。天然化合物中，佩洛汀（Pellotine）作为反向激动剂，安哈立定（Anhalidine）是该组中效力最强的反向激动剂。计算机模拟分析提示山奈酚等膳食黄酮是5-HT₇R的候选配体。合成的激动剂包括8-OH-DPAT、5-CT、AS-19、E-55888、LP-44、LP-211和LP-12等；拮抗剂/反向激动剂包括SB-269970、SB-258719、SB-656104、JNJ-18038683、CYY1005、SB-258741、PZ-1417和PZ-1150等。SB-269970已成为选择性5-HT₇R拮抗剂的金标准。

5-HT₇R在GI道的表达与生理作用：5-HT₇R mRNA在人类乙状结肠环形肌中被发现，且在所有人类结肠组织层（黏膜、纵行肌和环形肌）以及回肠的黏膜和肌层中均有表达。5-HT₇R存在于平滑肌细胞、肠神经元、肠道淋巴组织和肠道固有层（尤其是树突状细胞）上。在动力调节方面，5-HT₇R拮抗剂可减少豚鼠回肠环形肌在蠕动准备阶段的适应性约30%；SB-269970可恢复被5-HT抑制的豚鼠回肠蠕动；5-HT₇R在结肠迁移运动复合体（colonic migrating motor complex，CMMC）的产生中起关键作用，该过程依赖于肌丛后超极化（after-hyperpolarization，AH）神经元中的慢兴奋性突触后电位（slow excitatory postsynaptic potential，sEPSP）。研究还发现，Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）2和TLR4可能通过作用于包括5-HT₇R在内的5-HT受体来调节小鼠回肠对5-HT的运动反应。此外，5-HT₇R激活可诱导犬胃松弛，提示其可能对功能性消化不良也有意义。

5-HT₇R与疼痛感知：IBS最普遍且最令人痛苦的症状之一是内脏痛。研究表明，IBS患者对机械刺激（直肠球囊扩张）的感知阈值显著低于对照组，提示内脏高敏感性是IBS的重要病理生理特征。5-HT₇R在脊髓水平参与疼痛调节，表达于脊髓背角浅层和背根神经节的小中型细胞。5-HT₇R在IBS-C和IBS-D大鼠的海马和下丘脑过度表达，在IBS-C组的回肠和近端/远端结肠中表达水平也更高。Zhu等发现5-HT₇R是miRNA-29a的直接靶点，miRNA-29a敲除导致5-HT₇R过表达，进而降低避水应激（water-avoidance stress，WAS）诱导的IBS小鼠的内脏痛觉过敏。Lee等的研究表明，5-HT₇R选择性拮抗剂（尤其是新型拮抗剂CYY）在IBS样模型中产生镇痛效应，十天CYY治疗可降低黏膜下神经中的神经营养因子水平并减少黏膜神经支配，从而减轻肠道痛觉过敏。

5-HT₇R与免疫应答：IBS症状的发生被认为与GI道低度炎症密切相关。5-HT调节炎症和免疫反应，诱导肥大细胞和嗜酸性粒细胞的黏附和趋化，增强巨噬细胞吞噬作用和自然杀伤细胞的溶细胞特性。Kim等发现，接受5-HT₇R拮抗剂SB-269970的小鼠DSS诱导的肠道炎症严重程度显著降低；接受5-HT₇R敲除小鼠骨髓移植的辐照小鼠肠道损伤严重程度低于接受野生型骨髓移植的小鼠。de las Casas-Engel等表明5-HT_2BR和5-HT₇R将巨噬细胞效应功能转向抗炎表型，该过程依赖5-HT₇R–PKA信号轴。然而，Guseva等报道了相反结果，显示抑制5-HT₇R会加剧肠道炎症，而激活该受体发挥抗炎作用。此外，5-HT₇R–Cdc42介导的信号调节树突状细胞形态并增强趋化运动。León-Ponte等揭示5-HT₇R主要由小鼠初始T细胞表达，外源性5-HT触发T细胞早期活化通路，该通路可被特异性5-HT₇R拮抗剂阻断。

5-HT₇R与微生物群/肠脑轴联系：肠道微生物群改变与IBS密切相关。约10%的急性感染性胃肠炎患者会发展为感染后IBS。某些益生菌可缓解IBS症状。色氨酸代谢与5-HT分布密切相关。Yano等观察到产孢子细菌（如梭菌属）通过诱导色氨酸羟化酶1（tryptophan hydroxylase 1，TPH1）刺激肠嗜铬细胞产生5-HT。Buey等表明微生物群来源的短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）调节肠道血清素能系统，并调节5-HT转运体（SERT）、5-HT_1AR、5-HT_2BR和5-HT₇R的表达；三种SCFAs（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）的生理比例混合物可降低Caco-2细胞中5-HT_1AR和5-HT₇R的表达。在肠脑轴方面，5-HT₇R参与抑郁症的发生，与5-HT_1AR在相关脑区共表达。慢性应激可诱导IBS样症状，包括结肠动力改变、内脏感知和上皮分泌异常。

主要技术方法

该论文为综述性文章，主要基于对已发表文献的系统梳理和整合分析。研究人员综合分析了5-HT₇R在分子信号传导（如cAMP–PKA通路、ERK1/2、Akt、p38MAPK等）、药理学（天然和合成配体的亲和力与选择性评估）、组织表达（人类结肠各层和GI道各段）、动物模型（IBS-C和IBS-D大鼠模型、WAS诱导的IBS小鼠模型、DSS诱导的结肠炎模型、TLR敲除小鼠）以及临床样本（IBS患者结肠组织、粪便样本）等多层面的研究证据，系统总结了5-HT₇R在IBS发病机制中的多重作用及其作为治疗靶点的潜力。

未来展望与讨论总结

5-HT₇R作为5-HT受体家族中“最新”的成员，在GI道中的研究尚不如其他成员深入。然而，现有证据表明该受体在GI道中发挥重要作用：它表达于肠道免疫细胞和肠神经元，参与调节小肠、结肠和胃的收缩与松弛，是产生蠕动反射的关键因素，在伤害性和神经病理性疼痛感知调节中至关重要。研究提示5-HT₇R具有促伤害感受特性，其拮抗剂在IBS样模型中产生镇痛效应并减少肠道黏膜神经支配。同时，该受体激活可产生GI道抗炎反应。5-HT₇R还受肠道微生物群改变的影响。

尽管5-HT₇R在GI道中表现出多因素活性并具有调节IBS症状的潜力，但仍存在一些局限性：配体的脱靶活性（如结合5-HT_1AR、5-HT_2AR、D₂R或SERT）使体内研究中的行为效应难以直接归因于5-HT₇R；受体在多种组织和脑区的复杂分布及其参与多种生理过程，给设计具有高转化潜力的配体带来困难。此外，5-HT₇R的生理作用尚未完全明确，其在人类中的临床疗效证据有限。

5-HT₇R表现出强大的组成性活性，即即使在无配体状态下也具有活性，所有人类剪接变体均能升高基础腺苷酸环化酶活性。当前数据表明，使用反向激动剂沉默或阻断5-HT₇R是最理想的药理学策略。关于5-HT₇R配体是作为单一疗法还是作为其他已知治疗方案的辅助疗法，动物模型研究表明5-HT₇R拮抗剂单独使用即可有效减少内脏痛和神经可塑性变化，证明其在IBS样模型中可作为有效单一疗法。目前尚无研究探讨5-HT₃R/5-HT₄R与5-HT₇R的联合效应，但考虑到单一药物无法覆盖所有症状，这种联合似乎具有潜在优势，因为5-HT₃R和5-HT₄R配体主要调节肠道动力，而靶向5-HT₇R还影响疼痛感知。然而，联合应用5-HT受体配体可能导致相互作用和危险的不良事件，需谨慎对待。

研究结论

5-HT₇R在GI道中表现出多方面的活性，能够调节肠道动力、内脏痛觉和免疫应答，并与肠道微生物群和肠脑轴功能密切相关。现有证据表明，靶向5-HT₇R（尤其是采用反向激动剂策略）可能为IBS提供一种同时调节肠道感觉和运动功能障碍的新型治疗策略，有望填补当前仅约三分之一患者受益于现有疗法的未满足临床需求。尽管存在配体脱靶效应和组织分布复杂等挑战，5-HT₇R仍是未来IBS治疗的一个有前景的药物靶点。