《eBioMedicine》：The GrimAge clock corresponds to brain ageing and social determinants of health in people with HIV
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背景：基于DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）的表观遗传时钟可测量生物衰老。较新的、对发病、死亡和纵向变化敏感的表观遗传时钟，尚未在病毒抑制的HIV感染者（people with HIV, PWH）与未感染HIV者（people with
背景：基于DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）的表观遗传时钟可测量生物衰老。较新的、对发病、死亡和纵向变化敏感的表观遗传时钟，尚未在病毒抑制的HIV感染者（people with HIV, PWH）与未感染HIV者（people without HIV, PWoH）中与脑健康生物标志物进行比较。方法：本病例对照研究受试者接受采血、脑MRI与神经心理测试。研究人员计算了四种DNAm表观遗传时钟：GrimAge（预测死亡）、PhenoAge（疾病敏感）、DunedinPACE（纵向变化）和DNAm端粒长度（DNAm-based telomere length, DNAmTL）。将时钟与MRI特征及认知域相关分析，并检验邻里社会经济、失业、早年应激、教育与医学合并症作为表观衰老危险因素。结果：126名病毒抑制PWH（年龄53.8±12.2岁）与145名PWoH（48.1±16.4岁）参与。控制人口学因素后，PWH的GrimAge（p<0.001；+1.8岁）、PhenoAge（p=0.002；+2.4岁）、DunedinPACE（p<0.001；+5.1%衰老率）升高，DNAmTL更短（p<0.001）。全样本中GrimAge与脑年龄差（brain age gap, BAG）相关（p=0.002；每十年GrimAge对应+5.9岁脑年龄）。表观时钟与特定认知域较差相关。PWH中Area Deprivation Index（ADI）与GrimAge正相关（p=0.001），教育负相关（p=0.002）；全样本心血管风险与GrimAge增加相关（p=0.008）。解读：尽管病毒抑制，PWH仍存在生物年龄改变；GrimAge等时钟与脑形态及认知障碍相关；生物衰老受可改变的社会与合并症风险因素影响。
研究背景方面，第一代DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）表观遗传时钟以实际年龄训练，而后出现的第二代PhenoAge（表型年龄，对多系统疾病负担敏感）、GrimAge（死亡预测时钟）以及第三代DunedinPACE（从单时间点预测纵向衰老速率的时钟）和DNAm端粒长度（DNAm-based telomere length, DNAmTL）可捕捉疾病、死亡与纵向衰老信息。已有研究表明PWH外周与组织表观年龄常增高，但病毒载量 undetectable 时改善程度不一；免疫指标与衰老程度常相关，然而HIV本身、合并病与社会健康决定因素各自贡献不清。更关键的是，外周表观时钟与中枢神经系统脑结构、认知障碍的关系此前主要用第一代时钟探索，较新时钟是否改变、是否与脑老化及社会化因素相关并不明确。因此，研究人员在病毒抑制PWH与PWoH中，用新一代时钟、脑MRI与神经心理测评填补该空白。
本研究发表于《eBioMedicine》。研究人员开展病例对照研究，证明病毒抑制PWH仍存在GrimAge、PhenoAge、DunedinPACE加速与DNAmTL缩短；GrimAge与机器学习得到的脑预测年龄差（brain age gap, BAG）相关，并伴脑体积与皮质厚度下降；教育、邻里剥夺、心血管风险等可改变因素与表观衰老相关。意义在于把血液表观时钟、脑形态、认知与社会结构因素整合起来，为PWH脑健康研究和抗衰老干预试验提供可修饰靶点。
主要关键技术方法中，样本来自圣路易斯华盛顿大学医学院2012至2024年PWH与PWoH队列，PWH为稳定联合抗逆转录治疗（combination antiretroviral therapy, cART）且血浆病毒<200 copies/mL。技术人员用3T MRI采集T1加权图像，以DeepBrainNet卷积神经网络得到脑预测年龄，进而计算BAG；FreeSurfer进行脑区体积与皮质厚度处理并人工校正。DNAm采用Illumina MethylationEPICv2微阵列，经质控、归一化与批次校正后，用公开R代码计算GrimAge、PhenoAge、DNAmTL，用DunedinPACE包计算衰老速率，并以流式排序参考估计白细胞比例。统计上用广义线性模型校正实际年龄、性别、种族、细胞比例与芯片批次，认知域做FDR校正，并对显著时钟-认知对做中介分析。
研究结果如下。
参与者人口学：126名PWH与145名PWoH在年龄、性别、种族、教育、ADI、吸烟吸毒等分布不同；PWH病毒载量22.6±11.0 copies/mL、CD4为693±304 cells/μL，说明研究对象是长期治疗且病毒抑制但伴随更多社会与合并症风险的群体。
表观遗传时钟：校正细胞比例与协变量后，PWH的GrimAge（+1.8岁）、PhenoAge（+2.4岁）、DunedinPACE（+5.1%速率）均高于PWoH，DNAmTL更短；再加教育与心血管风险后GrimAge效应仍在，说明病毒控制并未消除表观衰老加速。
假设1：表观遗传时钟与脑老化：全样本GrimAge与BAG正相关（每十年+5.9岁脑年龄），PWoH单独显著，PWH方向一致但未达显著；DunedinPACE也与BAG相关。GrimAge与93个脑区中81个体积下降、70个皮质区中59个厚度变薄相关，以内侧额叶最明显，显示死亡预测时钟与全脑萎缩模式联系最强。
假设2：表观遗传时钟与认知负相关问题：GrimAge与执行功能在全样本呈趋势性下降，并在PWoH显著；中介分析显示GrimAge携带HIV对执行功能的不利间接效应。PhenoAge与PWH执行功能较差相关；DNAmTL在FDR校正后仍与语言功能负相关，且主要由PWoH驱动；DunedinPACE与语言仅名义相关。
假设3：社会健康决定因素和合并症与表观衰老：ADI越高GrimAge越大，全样本显著且在PWH中每十分位+0.34岁；教育越多GrimAge越低，PWH中每年?0.3岁；失业与早年应激无显著关联。Framingham心血管风险越高GrimAge越大，PWoH显著；丙型肝炎与抑郁症状无显著关联。
讨论部分总结：研究人员指出，多钟表观时钟在病毒抑制PWH中同步升高，提示HIV相关生物衰老涉及多系统；但只有GrimAge和DunedinPACE与BAG强相关，反映不同时钟训练目标不同，脑损伤可能对应特定甲基化集。血液时钟不能等同脑内表观状态，横断面设计也无法确立因果，需纵向炎症蛋白、死后脑样本与随访认知数据。教育、邻里剥夺、心血管风险等可改变非HIV因素，说明PWH加速衰老不全由病毒本身造成，社会与结构因素也是干预入口。表观时钟可作为观察性脑健康标志和神经营养/衰老药物试验终点。
研究结论部分翻译：尽管病毒受到抑制，PWH仍表现出由多种表观遗传时钟揭示的生物年龄改变。GrimAge及其他时钟与脑形态和认知功能障碍相关。结果表明，生物衰老受到可改变的社会因素与合并症风险因素影响。
Kalen J. Petersen、Seungjae Kim、Pete Canfield、June Roman、Sarah A. Cooley、Manjula Bhuma、Adam Anderson、Brittany Nelson、Patricia Reid、Elizabeth Westerhaus、Maurizio Caocci、Tricia H. Burdo、Aristeidis Sotiras、Beau M. Ances 来自圣路易斯华盛顿大学医学院神经科。
