《eClinicalMedicine》：Vitamin B12 replacement strategies: a Brazilian delphi consensus
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**背景**
维生素B12缺乏在老年人、萎缩性胃炎患者以及减重手术后人群中较为常见，患病率分别约为6%–30%、10%–30%和5%–40%，且可能导致不可逆的神经损伤。口服、舌下和肌内注射途径均可纠正血清维生素B12浓度，但尚无充分证据表明任何一种途径在具
**背景**
维生素B12缺乏在老年人、萎缩性胃炎患者以及减重手术后人群中较为常见，患病率分别约为6%–30%、10%–30%和5%–40%，且可能导致不可逆的神经损伤。口服、舌下和肌内注射途径均可纠正血清维生素B12浓度，但尚无充分证据表明任何一种途径在具有临床意义的结局方面更具优越性，国际指南对此亦存在分歧。本共识旨在界定证据充分与证据缺乏的领域，并确定优先研究方向。
**方法**
本研究为一项改良德尔菲共识研究，采用兰德/加州大学洛杉矶分校适当性方法（RAND/UCLA Appropriateness Method），通过两轮电子投票和一次在巴西圣保罗举行的面对面会议，分两阶段实施。专家组成员于2025年7月1日至7月15日期间招募。共对30项声明进行投票，以31个分级条目呈现，采用二元（同意或不同意）投票格式，并预设同意率分级标准（A+级为100%；A级为90%–99.9%；B级为80%–89.9%；C级为70%–79.9%；D级为66%–69.9%）。基于系统评价拟定的声明草案由巴西多学科专家小组进行匿名评分，专家组共20名专家，涵盖血液学、胃肠病学、内分泌学、减重外科学及老年医学/神经病学领域。受邀的20名专家全部同意参与并完成电子投票（100%）；其中16人（80%）参加了面对面会议。2名患者代表以无投票权观察员身份参与。A级（同意率≥90%）为预设的停止规则。本共识未进行注册。
**结果**
共就6个模块的30项声明达成共识，因声明1分为1a和1b两部分，故以31个独立条目呈现；31项中22项（71%）达到A+级（100%同意），9项（29%）达到A级（90%–99.9%）。所有给药途径均被视为能够有效使血清维生素B12恢复正常，但没有任何途径在症状缓解、神经功能恢复、功能状态或生活质量方面显示出经证实的优越性。证据缺口在减重手术后患者、伴有认知损害或衰弱老年患者以及恶性贫血患者中最为突出。给药剂量、监测方案和疗效判定定义存在显著差异。
**解读**
目前维生素B12替代治疗的各种途径仍主要依据生化证据而非临床证据指导临床实践。治疗应根据病因、患者偏好、可行性和可及性进行个体化决策，并以功能生物标志物和临床评估作为血清水平的补充。开展以标准化患者中心结局为终点的、效能充分的长期比较试验是当前的首要任务。
**资助**
本研究由位于巴西圣保罗的Myralis Indústria Farmacêutica Ltda资助。
**维生素B12替代治疗策略的循证评估：巴西德尔菲共识解读**
**一、研究背景与问题提出**
维生素B12缺乏是临床实践中常见且具有潜在严重后果的营养缺乏性疾病。流行病学数据显示，该病在老年人群中的患病率约为6%–30%，在萎缩性胃炎患者中为10%–30%，在减重手术后患者中可达5%–40%。其临床表现具有高度异质性，包括巨幼细胞性贫血、周围神经病变、脊髓亚急性联合变性、认知功能损害及痴呆样综合征等，部分损害一旦发生则不可逆转。尽管维生素B12的临床应用已超过八十年，相关文献亦十分丰富，但关于最佳替代治疗策略的关键问题至今仍未解决。
当前循证医学证据的本质缺陷在于其过度集中于血清维生素B12浓度的生化正常化，而对具有临床意义的结局——如症状缓解、神经功能恢复、功能状态改善及生活质量提升——的评估极为有限。国际主要指南，包括美国家庭医师学会（2017）、英国血液学学会（2014）、英国国家健康与临床优化研究所（2024）及不列颠哥伦比亚省（2023）的指导文件，在给药途径、剂量方案和监测策略方面存在显著分歧。这种差异并非源于实质性意见相左，而是反映了底层证据的局限性。
2024年一项纳入13项比较研究（8项随机试验，共4275名受试者）的网状荟萃分析显示，肌内注射在生化疗效方面排名最高，其次为舌下和口服途径，非注射途径之间无显著统计学差异。然而，没有任何途径在随机试验中针对症状改善、神经恢复或生活质量等临床结局进行评估。这一系统性证据缺口促使研究团队开展本项德尔菲共识研究，以明确证据充分之处、持续存在显著不确定性的领域，以及需要优先开展以临床结局为导向的研究方向。
**二、研究方法与技术路径**
研究人员采用改良德尔菲共识研究方法，具体为兰德/加州大学洛杉矶分校适当性方法（RAND/UCLA Appropriateness Method），通过两阶段流程实施：第一阶段为两轮电子匿名投票，始于2025年8月13日；第二阶段为2025年10月17日在巴西圣保罗举行的面对面会议。专家组由20名巴西多学科专家组成，涵盖血液学、胃肠病学、内分泌学、减重与代谢外科学、老年医学、神经病学及妇科学领域。所有20名受邀专家均同意参与并完成电子投票（应答率100%），其中16人（80%）出席面对面会议，4人以远程方式参与。另外2名患者代表以无投票权的观察员身份参与讨论和声明措辞修订，但不参与正式投票。
声明草案由独立系统评价（PROSPERO注册号CRD420251126832）提供依据。研究人员采用二元投票格式，预设同意率分级标准，其中A+级（100%同意）和A级（90%–99.9%）被视为达到共识阈值。共有30项声明以31个分级条目呈现（因声明1包含1a和1b两部分）。网络荟萃分析结果采用累计排名曲线下面积（SUCRA）指标进行汇总描述。研究未进行推断性统计检验，各项声明的同意率以描述性百分比呈现。
**三、研究结果**
**模块一：给药途径与疗效**
专家组一致认为，口服、舌下和肌内注射三种途径均可有效使大多数成年人的血清维生素B12恢复正常（声明1a和1b，均为A+级）。肌内注射能够实现生化纠正，但临床获益证据有限（声明3，A级）。目前缺乏足够证据判定任何途径在长期临床结局方面具有优越性（声明4，A级）。在无吸收障碍患者中，口服途径与肌内注射的生化效果相当（声明6，A级）。对于恶性贫血患者，肌内注射仍为优先选择，但大剂量口服亦可有效（声明7，A+级）。
**模块二：生物标志物与治疗终点**
现有证据主要评估生化反应，临床结局评估有限（声明2，A+级）。血清维生素B12单独作为指标其临床意义不确定，需要功能生物标志物补充（声明5，A级）。随机对照试验显示各途径生化反应相当，但给药方案和结局定义存在高度异质性（声明8，A+级）。肌内注射方案在频率、剂量和疗程方面差异显著（声明9，A+级）。
**模块三：舌下给药**
舌下给药在现有随机对照试验中显示相似的短期生化疗效，但证据确定性低（声明11，A+级）。缺乏舌下给药对临床症状或生活质量的充分证据（声明12，A+级）。尚无舌下与肌内注射长期神经结局的直接比较研究（声明14，A+级），也未证明舌下相对于口服具有临床或生化优势（声明15，A+级）。
**模块四：特殊人群**
减重手术后的舌下给药数据稀少，仅限于小型观察性研究（声明20，A+级）。口服维生素B12在减重术后可能有效，但可能需要更高剂量（声明21，A级）。伴有认知衰退或衰弱的老年人群补充维生素B12的证据缺乏（声明22，A+级）。
**模块五：给药剂量与监测方案**
最佳给药策略尚未标准化，各研究间差异显著（声明23，A+级）。在监测频率方面，对于血清维生素B12、甲基丙二酸（methylmalonic acid, MMA）或同型半胱氨酸均未达成共识（声明24，A+级）。
**模块六：安全性、依从性与患者偏好**
不良事件报告罕见，很可能被低估（声明27，A+级）。舌下给药耐受性良好，但缺乏系统性安全性评估（声明28，A+级）。部分患者可能偏好非注射途径，但关于患者偏好的充分证据不足（声明29，A+级）。肌内注射相关的不适和就诊需求可能影响依从性，但比较性依从性数据仍然有限（声明30，A+级）。
总体而言，31项条目中22项（71%）达到A+级（100%同意），9项（29%）达到A级（90%–99.9%），无任何条目分级为B或更低。共识在全部条目中均达成。
**四、讨论与研究结论**
本德尔菲共识的核心发现是：口服、舌下和肌内注射三种维生素B12替代途径均能可靠地使血清维生素B12水平正常化，但没有任何途径在症状缓解、神经功能恢复、功能改善或生活质量等临床结局方面显示出经证实的优越性。这一证据缺口具有跨途径的普遍性，而非特定途径所独有。专家组特别指出，减重手术后患者、伴有认知损害或衰弱的老年患者以及恶性贫血患者是证据最为匮乏的高风险人群。
当前临床实践和指南往往将生化正常化直接外推为临床推荐，缺乏基于结局的试验数据支撑。血清维生素B12浓度的升高在药理学剂量下无论是否有临床获益均会发生，因此作为治疗效应标志物价值有限，主要可用于确认口服治疗的依从性。维生素B12制剂类型亦影响血清浓度升高的幅度——氰钴胺（cyanocobalamin）的升高幅度大于羟钴胺（hydroxocobalamin）——但这种差异并不暗示临床优越性。
专家组指出，给药剂量、维持方案、监测策略和治疗终点定义方面的高度异质性进一步加剧了不确定性。安全性、耐受性、依从性及患者偏好数据同样有限，不良事件可能被低估。研究团队承认，专家组仅在一个国家（巴西）通过专业网络招募，可能限制结论的普适性；患者代表虽参与讨论但对声明无投票权，故涉及患者偏好的声明反映的是临床判断而非直接的患者报告数据。
共识研究结论：口服、舌下和肌内注射维生素B12替代治疗均可实现生化纠正，但任何途径均未在临床结局方面显示优越性；当前各途径的临床实践仍主要依赖生化正常化而非基于结局的证据。本研究最重要贡献在于系统识别出维生素B12补充治疗领域存在的研究缺口。在获得以标准化患者中心临床结局为终点的、效能充分的高质量随机试验数据之前，治疗决策应基于病因、患者偏好、可行性和可及性原则进行个体化制定，并以功能生物标志物和临床评估作为管理依据，而非仅依赖血清维生素B12浓度。研究团队计划将共识声明提交至巴西相关主要专业学会，以推动在国家实践中的推广应用。
