《eClinicalMedicine》：Maternal autoimmune diseases during pregnancy and mortality up to young adulthood in offspring: a register-based cohort study
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孕期母亲自身免疫性疾病对后代婴儿期之后的生存影响至今知之甚少。研究人员旨在探讨孕期母亲自身免疫性疾病与后代从出生至成年早期的全因和死因特异性死亡率之间的关联。在这项全国性人群队列研究中，研究人员纳入了2001年至2014年间瑞典所有活产婴儿，并随访个体直至死亡
孕期母亲自身免疫性疾病对后代婴儿期之后的生存影响至今知之甚少。研究人员旨在探讨孕期母亲自身免疫性疾病与后代从出生至成年早期的全因和死因特异性死亡率之间的关联。在这项全国性人群队列研究中，研究人员纳入了2001年至2014年间瑞典所有活产婴儿，并随访个体直至死亡、移民或2023年12月31日。研究人员采用Cox比例风险模型分析孕期母亲自身免疫性疾病与后代死亡风险之间的关联。为控制家庭因素，研究人员进行了堂表亲分析和父亲阴性对照分析，并通过中介分析量化不良围产期结局的贡献。在1,455,645名中位随访15.3年（四分位距11.9-19.0）的后代中，孕期母亲自身免疫性疾病与后代全因死亡风险增加相关（HR 1.22，95% CI 1.10-1.36）。该关联在婴儿期明显，并随年龄增长而减弱。父亲自身免疫性疾病未观察到明确关联，堂表亲分析得出减弱但方向一致的估计值。早产和小于胎龄解释了观察到的部分关联。孕期母亲自身免疫性疾病与后代死亡风险增加相关，超额风险主要集中于生命早期，主要由围产期疾病和先天性畸形导致的死亡驱动。这些发现与宫内机制对观察到的关联具有贡献相一致，尽管其他母体途径也可能有所参与。
**孕期母亲自身免疫性疾病与后代死亡率：一项基于瑞典全国登记数据的队列研究**
**一、研究背景与目的**
早期生命死亡率仍是全球重大健康挑战，大量死亡与出生前后发生的状况密切相关，凸显了识别影响长期生存的早期生命决定因素的重要性。近年来，孕期母体健康对后代整个生命历程生存的影响日益受到关注。母体免疫失调因其可能影响胎盘功能、胎儿发育和免疫编程，已被视为后代健康的潜在决定因素。自身免疫性疾病影响大量育龄期女性，其以慢性炎症和异常免疫反应为特征，并与不良妊娠结局（包括早产和胎儿生长异常）持续相关，而这些不良结局可能进一步导致后代死亡。然而，孕期母亲自身免疫性疾病是否会转化为围产期之后后代死亡风险的增加尚不明确。
现有关于母亲自身免疫性疾病对后代生存长期影响的证据有限且零散。既往研究大多聚焦于单一疾病（如母亲1型糖尿病、系统性红斑狼疮或乳糜泻）或短期结局（如围产期死亡和早期发病），结果并不一致。多数研究受限于样本量小、随访时间短或关注范围狭窄，缺乏大规模人群研究同时考察多种母亲自身免疫性疾病与后代儿童期及成年早期全因和死因特异性死亡率的关系。此外，这些关联是否反映宫内效应或共享家庭因素，以及是否通过不良出生结局和后代疾病介导，仍不清楚。
为填补上述空白，研究人员开展了一项覆盖超过140万瑞典出生人口的全国性队列研究，从出生随访至成年早期，利用家庭设计控制共享遗传和环境因素，并进一步探索围产期因素的潜在中介作用。研究旨在评估孕期母亲自身免疫性疾病与后代全因及死因特异性死亡率之间的关联。
**二、研究设计与主要技术方法**
该研究基于瑞典六个健康和社会经济登记册（包括医学出生登记册、全人口登记册、多代登记册、教育登记册、患者登记册和死因登记册）构建全国出生队列，纳入2001年1月1日至2014年12月31日期间在瑞典医学出生登记册中记录的所有活产单胎儿（n=1,455,645），利用瑞典居民唯一个人身份识别号实现个体水平的数据链接。随访从出生开始，直至死亡、移民或2023年12月31日。暴露定义为索引妊娠前或妊娠期间记录的任意自身免疫性疾病诊断，依据患者登记册和医学出生登记册的信息，并按预先定义的九个类别（内分泌、炎症性关节炎、血管炎、结缔组织、皮肤、血液、神经、消化系统及其他自身免疫性疾病）进行分组。主要结局为后代从出生至成年早期（至23岁）的全因死亡率，次要结局包括自然原因和外部原因死亡，自然死因进一步细分为12个亚组。统计方法包括Cox比例风险回归模型（以后代年龄为时间尺度）、灵活参数生存模型（评估时变效应）、堂表亲分析（以外祖母分层比较姐妹后代）、父亲阴性对照分析（评估父亲自身免疫性疾病与后代死亡率的关联）、基于反事实框架的中介分析（量化早产、小于胎龄、大于胎龄和先天性心脏病的中介比例）以及多项敏感性分析。
**三、研究结果**
**1. 人群特征**
研究共纳入1,455,645名后代，其中90,046名（6.2%）出生于患有自身免疫性疾病的母亲。暴露组与未暴露组的后代性别分布相似。与未暴露后代相比，暴露于母亲自身免疫性疾病的后代更可能出生于较晚的日历年份，其母亲年龄更大、教育程度更高。暴露组的不良围产特征更为常见，包括早产（9.1% vs. 5.7%）和大于胎龄（15.3% vs. 10.6%）的比例更高。暴露后代在随访期间自身免疫性疾病的比例也更高（6.4% vs. 4.2%）。患有自身免疫性疾病的母亲更常伴有合并症，包括孕前2型糖尿病（3.21% vs. 0.09%）、心血管疾病（13.9% vs. 8.1%）和妊娠期高血压疾病（7.5% vs. 4.3%）。
**2. 母亲自身免疫性疾病与后代死亡率**
在中位随访15.3年（四分位距11.9-19.0）期间，共累积22,339,560人年，暴露组和未暴露组分别发生426例和5,728例死亡。母亲自身免疫性疾病与后代全因死亡风险增加22%相关（HR 1.22，95% CI 1.10-1.36），在调整社会人口学因素、母亲生活方式和孕前合并症后估计值保持稳定。按疾病类型分析显示存在显著异质性：母亲1型糖尿病与后代死亡风险约两倍增高相关（HR 1.99，95% CI 1.46-2.71），结缔组织疾病（HR 1.75，95% CI 1.14-2.69）和自身免疫性甲状腺炎（HR 1.19，95% CI 1.00-1.42）的风险估计值也升高，而皮肤、血液或消化系统自身免疫性疾病几乎未观察到关联。按年龄分期分析显示，关联在婴儿期（≤1岁）最强（HR 1.21，95% CI 1.06-1.38），在儿童期、青少年期和成年期较弱且精度较低，但年龄分期间的交互作用检验无统计学意义（P=0.73）。死因特异性分析表明，超额死亡主要由自然原因驱动（HR 1.26，95% CI 1.12-1.42），其中围产期起源的某些疾病（HR 1.43，95% CI 1.18-1.72）和先天性畸形及染色体异常（HR 1.29，95% CI 1.04-1.62）的关联最强，而感染、恶性肿瘤、神经系统或循环系统疾病以及外部原因死亡的关联不明确。
**3. 家庭为基础的关联分析**
父亲自身免疫性疾病与后代全因或死因特异性死亡率之间未观察到明确关联。母亲自身免疫性疾病与后代全因死亡率的关联强度显著强于相应的父亲关联，任意自身免疫性疾病的HR比值为1.40（95% CI 1.14-1.72），1型糖尿病的HR比值为3.58（95% CI 1.63-7.84）。堂表亲分析中，母亲自身免疫性疾病与后代全因死亡率的关联总体减弱（HR 1.04，95% CI 0.81-1.33），但1型糖尿病的关联仍显著（HR 2.63，95% CI 1.19-5.79）。这些结果提示共享家庭因素可能部分解释观察到的关联，但并不能完全解释，支持宫内机制可能的贡献。
**4. 中介分析**
以不良围产结局为中介变量的分析显示，早产的介导比例较大，但置信区间较宽；小于胎龄对全因死亡率的介导比例为16.8%，对围产期疾病的介导比例为24.4%；先天性心脏病对全因死亡率的介导比例为7.5%，对先天性异常的介导比例为22.5%；大于胎龄未显示有意义的介导作用。值得注意的是，中介效应的估计存在相当大的不确定性。
**5. 次要分析**
性别分层分析显示，关联在男性后代中略显明显（任意自身免疫性疾病：男性HR 1.28，95% CI 1.11-1.48；女性HR 1.14，95% CI 0.97-1.35）。额外调整母亲糖尿病家族史、父亲自身免疫性疾病、母亲孕早期体质指数或母亲心血管疾病家族史均未实质性改变关联。排除患有妊娠期高血压疾病的母亲或患有自身免疫性疾病的后代后结果基本一致。以至少两条诊断记录定义暴露、限制为仅患有一种自身免疫性疾病的母亲、以母亲身份聚类处理家庭内相关性的分析均得出与主分析相似的结果。将暴露定义为产后三年内诊断的自身免疫性疾病所得关联与主分析相似，产后三年以上诊断的关联也与主分析一致。
**四、讨论与结论**
本研究发现，孕期母亲自身免疫性疾病与后代死亡率适度增加相关，超额风险主要集中在生命第一年，主要由围产期起源疾病和先天性畸形导致的死亡驱动。1型糖尿病等内分泌疾病的后代死亡风险最高，约为两倍。父亲阴性对照分析显示父系关联弱且不显著，堂表亲分析虽估计值减弱但方向一致，二者共同提示共享家庭因素难以完全解释观察到的关联，支持宫内机制的可能贡献，同时不能排除母体特有的子宫外机制。
中介分析表明，早产和小于胎龄等不良围产结局可能解释了相当比例的超额风险，与围产期疾病和先天性畸形驱动死亡的模式相符。这些关联在当代出生队列中仍然存在，提示仅靠改善产科护理可能无法完全消除超额风险，母体免疫和代谢健康在孕期可能具有重要影响。研究结果支持将胎儿发育期视为母体免疫健康对子代生存产生持久影响的关键窗口。
本研究的主要优势包括大样本全国性出生队列、前瞻性登记数据、近完全的随访以及涵盖多种自身免疫性疾病的广泛评估。局限性包括潜在的残余混杂、暴露错分、部分疾病事件数较少、未纳入流产和死胎可能导致的生存偏倚、缺乏孕期用药信息，以及中介分析依赖不可完全验证的无混杂假设。尽管存在这些局限，多种分析方法的交叉验证支持总体结论的稳健性。
研究结论：在这项全国性队列研究中，孕期母亲自身免疫性疾病，尤其是1型糖尿病等内分泌疾病，与后代生命第一年死亡风险适度增加相关，超额死亡主要归因于围产期起源疾病和先天性畸形。这些发现与宫内机制和不良围产途径的贡献一致，尽管其他母体和家庭因素也可能参与。研究结果可能为针对高风险儿童优化母体健康和围产护理的靶向干预措施提供参考依据。
