维生素B12替代治疗成人给药途径比较：口服、舌下与肌内注射的系统评价

《eClinicalMedicine》：Comparative efficacy of vitamin B12 supplementation routes in adults with replacement indication: a systematic review

　　

背景：维生素B12（cobalamin）缺乏常见，常需长期补充以防止严重并发症，但口服（oral）、舌下（sublingual）与肌内注射（intramuscular, IM）途径的比较疗效尚不明确。方法：研究人员在PubMed、Embase和Cochrane CENTRAL中无语言及日期限制检索至2025年7月18日，并于2026年7月13日更新，遵循PRISMA 2020报告规范。纳入比较口服、舌下或肌内注射维生素B12补充的随机试验与观察性队列，排除儿童及非比较研究。偏倚风险用RoB 2.0（randomized trials）与ROBINS-I（observational cohorts）评估。主要结局为血清维生素B12或临床应答。结果：13项研究符合标准，包括7项随机对照试验、3项观察性队列、2篇会议摘要、1篇研究快报；口服与肌内注射比较最多（8项），舌下证据较少（5项）但短期生化应答相似或优于其他途径。所有随机试验存在一定偏倚担忧，观察性研究为严重偏倚风险。解释：途径选择应考虑患者偏好、耐受性和可及性；舌下补充证据尤其有限，但可作为部分患者的非侵入替代。该评价在PROSPERO注册（CRD420251126832），由Myralis Industria Farmacêutica Ltda.资助。

研究背景方面，维生素B₁₂（cobalamin，又称B₁₂）对造血、神经髓鞘形成、DNA合成与甲基化反应至关重要。缺乏可导致巨幼细胞性贫血、周围神经病变、认知障碍及心血管风险升高，常见于二甲双胍（metformin）使用者、减重术后、严格素食者及恶性贫血人群。传统上，存在吸收障碍时多推荐肌内注射（intramuscular, IM），因其绕过胃肠道；但IM存在疼痛、需专业人员操作、复诊负担与成本问题。口服（oral）补充虽有约1%被动吸收依据，在恶性贫血中长期应用证据不足。舌下（sublingual）途径经口腔黏膜血管吸收、避肝首过，但原始研究少且方法学弱。此前的2024年网络Meta分析检至2022年、仅英文、混合儿童与成人，结论为各途径生化疗效无显著差异但IM排名最高。因此，研究人员有必要开展更新、成人与无语言限制、关注舌下与临床结局的系统评价。

该论文发表于《eClinicalMedicine》。研究人员开展的是一项前瞻性注册（PROSPERO CRD420251126832）、按PRISMA 2020报告的系统评价，旨在描述口服、舌下、肌内注射维生素B₁₂在具有替代指征成人中的生化与临床结局，并识别证据缺口。

主要关键技术方法如下：研究人员在PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL从建库检至2025年7月18日并2026年7月13日更新，无语言/日期过滤；由两名评价者用Rayyan QCRI独立筛题、EndNote 20去重，标准化Excel提取作者、设计、人群、途径、剂量、结局与发现；随机试验用Cochrane Risk of Bias 2.0（RoB 2.0）评估，非随机用Risk of Bias in Non-randomized Studies–of Interventions（ROBINS-I）；因设计、剂量、随访与报告异质性大且不具头对头可比性，采用描述性综合而非Meta分析；样本队列来自日本、以色列、土耳其、美国、瑞士、巴西、西班牙、印度、奥地利、新西兰等地的总胃切除、减重术后、原发性护理缺乏、老年≥65岁、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）二甲双胍使用者等成人队列。

研究结果部分保留小标题叙述。Summary（摘要）显示13项研究入选，三条途径均升血清B₁₂，舌下短期生化应答不劣于其他途径，但证据少；随机试验多“some concerns”，观察队列“serious risk”。Research in context中，Evidence before this study指出旧网络Meta分析局限；Added value of this study强调本评价成人专用、无语言限、至2026更新、确认亚组稀缺与临床结局缺失；Implications of all the available evidence认为途径选择可由偏好、耐受、可及驱动，非侵入口服/舌下利于依从。Introduction阐明B₁₂生理、缺乏人群、IM/Oral/Sublingual药理与争议。Methods列明PICO为成人替代指征人群、口服/舌下/IM干预、直接比较、血清B₁₂或临床应答；文献检索策略覆盖cobalamin、cyanocobalamin、mecobalamin、hydroxocobalamin、methylcobalamin、adenosylcobalamin等词；Study selection与Data collection用独立双人流程；Risk of bias与Statistical analysis说明未做GRADE与合并。Results里PRISMA流程为4543条去重后3044筛题、30全读、17排除、13入选；Table 2/Table 3归纳为7 RCT、3队列、2摘要、1快报，样本16–4281，口服vs IM 8项、舌下vs IM 3项、舌下vs口服2项；Kuzminski等口服2 mg/日4月后1005 pg/mL高于IM 325 pg/mL（p=0.0005），Metaxas等28天IM浓度更高，Sanz-Cuesta等8周非劣、52周符合方案IM略优但ITT不显著，Ramos胃旁路口服各点更高；舌下方面Shakeri-Leidenmühler、Strong、Bensky显示SL（sublingual）短期不劣/优IM，Sharabi与Sidrar示SL与口服无显著差异；患者偏好上Sanz-Cuesta 83.4%偏好口服，Metaxas基线45.9%偏好口服。Risk of bias图中RCT多为some concerns（随机与选择性报告），观察研究因混杂调整不足为serious risk。

讨论部分，研究人员指出三途径均升血清B₁₂，舌下短期可非劣甚至优IM，但长期临床结局（症状、依从、偏好、生活质量）几乎缺如；口服在自助、成本、可及上具实践优势；观察性大样本（Bensky n=4281）受混杂限制；本评价局限为研究少、异质大、开放标签、未行GRADE、未池化、性别亚组难做。结论翻译为：本系统评价提示，舌下、肌内与口服维生素B₁₂补充均可提升具替代指征成人的血清B₁₂水平；然现有证据有限且异质，多以生化结局而非临床终点为主，舌下证据尤乏，但可作选定患者的非侵入替代；舌下安全性未由纳入研究报道，口服/IM安全性数据也有限；未来需充分把握度、以患者为中心（症状改善、依从、偏好）的比较研究，并考量成本效果。该评价为后续Delphi共识提供证据底基。

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