《eClinicalMedicine》：Derivation of a blood count-based machine learning model to prioritise sequencing for high-risk clonal haematopoiesis: a retrospective cohort study
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背景：克隆性造血（clonal haematopoiesis, CH）是髓系肿瘤（myeloid neoplasia, MN）的前驱状态，在老年人群中常见。高危克隆性造血仅占可检出克隆性造血成人的约1%，而基于测序的分子诊断费用高且全球可及性有限。因此亟需测序
背景：克隆性造血（clonal haematopoiesis, CH）是髓系肿瘤（myeloid neoplasia, MN）的前驱状态，在老年人群中常见。高危克隆性造血仅占可检出克隆性造血成人的约1%，而基于测序的分子诊断费用高且全球可及性有限。因此亟需测序前策略，识别富集高危克隆性造血的人群。方法：研究人员使用血细胞计数参数、年龄和性别作为输入特征，开发多分类机器学习模型，对个体按存在高危克隆性造血或未来发生髓系肿瘤的概率进行预分类。英国生物银行（UK Biobank, UKB）461,576名合格参与者按分层拆分分为训练集369,260人和测试集92,316人。真实标签由是否进展为首发髓系肿瘤，以及是否具有克隆性造血风险评分（clonal haematopoiesis risk score, CHRS）定义的高危分子特征确定：具有高危克隆性造血且进展为髓系肿瘤者为正类，无高危特征克隆性造血者为负类，有较高风险特征但无首发髓系肿瘤事件者为可疑类。研究人员在UKB测试集，以及Dana-Farber癌症研究所血液系统恶性肿瘤数据仓库（Hematologic Malignancy Data Repository, HMDR；n=2233）和All of Us数据库（n=14,674）中验证模型预测与真实标签。结果：由此得到的测序前风险模型（pre-sequencing risk model, PRISM）将所有高危克隆性造血归为正类，并把40%低危克隆性造血和55%无克隆性造血者预分为负类。PRISM在UKB测试集曲线下面积为0.89（95% CI 0.85–0.93），HMDR为0.74（0.61–0.84），All of Us为0.87（0.77–0.96）。负类的阴性预测值在UKB为0.993，HMDR为0.968，All of Us为0.998。解读：PRISM正类定义最富集高危克隆性造血的人群，负类预测标记无高危克隆性造血者，从而提供可复现的血细胞计数风险阈值框架，用于在高髓系肿瘤风险人群中优先开展克隆性造血筛查。
研究背景方面，克隆性造血（clonal haematopoiesis, CH）包括意义未明克隆性造血（clonal haematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）和意义未明克隆性血细胞减少（clonal cytopenia of undetermined significance, CCUS），是髓系肿瘤（myeloid neoplasia, MN）的前驱病变。群体中65岁以上成人克隆性造血检出率可达20%，但年转化为髓系肿瘤者仅0.5%–1.0%，进展风险高度异质。现有克隆性造血风险评分（clonal haematopoiesis risk score, CHRS）依赖分子特征，显示仅约1%克隆性造血成人属高危，而测序分子诊断昂贵且全球供应受限。因此，在使用测序前先用常规完整血细胞计数（complete blood count, CBC）识别高危克隆性造血富集人群，可减少低危人群过度诊断，并提高分子检测效率。
研究人员开展了基于CBC参数、年龄和性别的树基机器学习模型推导与验证，建立测序前风险模型（pre-sequencing risk model, PRISM），将人群分为正类、负类和可疑类，用于判断是否需要后续克隆性造血分子测序。
论文发表于《eClinicalMedicine》。该研究重要意义在于，PRISM是首个经外部验证的克隆性造血测序前模型，用常规血常规即可在复现框架下富集高危克隆性造血人群，为负类者避免不必要测序，具有公共卫生和临床决策价值。
关键技术方法上，研究人员使用UKB 461,576人队列、HMDR 2233例临床队列、All of Us 14,674人人群队列；以CBC参数、年龄、性别为特征，先按CHRS分子预测项计算分子克隆性造血评分（molecular clonal haematopoiesis score, m-CH），以m-CH>4且有首发髓系肿瘤为正类、m-CH>4但无事件为可疑类、m-CH≤4为负类；采用平衡随机森林（Balanced Random Forest），通过SMOTE与欠采样处理类别不平衡，用Boruta做特征选择，并用Youden准则设定分类阈值，外部队列以k近邻填补缺失CBC参数后验证。
研究结果部分，分子风险与真实标签定义中，研究人员用m-CH评分分布确定阈值4以上捕获几乎所有首发髓系肿瘤及CHRS中高危者，据此把UKB训练集人群标为负类364,090人、正类294人、可疑类4876人，并将同样标签逻辑用于内部与外部队列。
模型推导与特征集中，研究人员从23个候选参数中剔除高相关、非必要及跨队列注释不一致特征，最终以年龄、红细胞/淋巴细胞/单核细胞/中性粒细胞/嗜酸粒细胞/网织红细胞/血小板绝对值、血红蛋白、红细胞分布宽度（red cell distribution width, RDW）、血小板压积（platelet crit）、平均红细胞体积（mean corpuscular volume, MCV）和巨血小板作为输入，训练平衡随机森林得到PRISM。
PRISM性能评价中，UKB测试集正类AUC为0.89，负类0.69，可疑类0.59；正类敏感性0.73，73名m-CH>4且发生髓系肿瘤者中53名为正类、17名可疑、3名负类；总体阴性预测值0.993。HMDR中正类AUC 0.74、敏感性0.89，All of Us中正类AUC 0.87且正类敏感性达100%，两外部队列阴性预测值分别为0.968与0.998。
与CHRS比对中，UKB测试集正类捕获全部42名CHRS高危者与56%中危者，负类富集于无克隆性造血及低危克隆性造血者；HMDR与All of Us中正类分别捕获全部CHRS高危者及93.8%、95.1%中危者，说明PRISM可有效排除负类人群中的高危克隆性造血。
髓系肿瘤发病风险中，UKB正类10年累积发病率1.44%，负类0.11%，可疑类0.22%；正类对比负类髓系肿瘤风险比（hazard ratio, HR）为8.81，优于年龄、血细胞减少、MCV、RDW等变量。心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）分析中，正类10年CVD风险15.7%，可疑13.4%，负类4.6%，说明负类并未隐匿克隆性造血相关心血管风险。
讨论部分总结为，PRISM以最大化正类召回为设计目标，在三类队列中完整捕获CHRS高危克隆性造血，负类可视为“排除”高危克隆性造血，能减少30%–55%无克隆性造血者和14%–40%低危克隆性造血者接受不必要的测序。可疑类异质性强，单时点CBC难以判别，需要动态血常规、外周血形态学或合并症信息辅助。队列随访时长、UKB以欧洲裔为主、化疗或血红蛋白病等特殊场景限制模型外推；单时点CBC受脱水、感染、营养状态影响，连续采样可提升捕捉率。PRISM不是诊断工具，而是测序前分流工具，可用于供体筛查、克隆性造血门诊和人群筛查研究。
研究结论部分译为：识别富集高危克隆性造血且具临床显著髓系肿瘤风险的人群，对高效、具成本效益地建立克隆性造血监测与髓系肿瘤预防策略至关重要。本研究报道与高危克隆性造血进展为髓系肿瘤相关的CBC参数，并将其整合入PRISM这一新型测序前模型，为克隆性造血分子谱分析使用建立风险阈值。PRISM将成人分为三类：正类，因髓系肿瘤风险较高而可能从克隆性造血测序中获益；负类，因具临床意义克隆性造血可能性低而不太可能从测序中获益；可疑类，单时点CBC无法判断者。正类标签可常规识别真正高危个体，在阳性类中CHRS高危病例召回率100%，验证队列AUC为0.83。PRISM作为测序前分流工具，可把分子诊断用于高危克隆性造血富集人群，同时减少低危人群过度诊断与不必要的测序负担。
