两种灭活乙型脑炎疫苗可互换接种方案的免疫原性与安全性：多中心Ⅳ期开放标签随机对照试验

《eClinicalMedicine》：Immunogenicity and safety of an interchangeable vaccination schedule of two inactivated Japanese encephalitis vaccines: A multicentric, phase IV, open-label, randomized controlled trial

　　

背景：在印度，JENVAC与JEEV两种灭活Vero细胞来源日本脑炎（Japanese encephalitis, JE）疫苗用于儿童免疫规划的两剂次程序。疫苗供应中断和人群流动可能导致儿童第1剂与第2剂接种不同产品。研究人员评估了混合产品接种程序的免疫原性与安全性。方法：这项多中心、开放标签、Ⅳ期、非劣效随机试验于2023年11月17日至2025年9月2日开展，9—12月龄婴儿按1:1:1:1分配至JENVAC–JEEV、JENVAC–JENVAC、JEEV–JENVAC或JEEV–JEEV组；第2剂在16—24月龄接种。主要结局为第2剂后28天采用50%空斑减少中和试验（50% plaque reduction neutralization test, PRNT50）检测野生型JE病毒的中和抗体血清转换率。非劣效判定为混合产品与同产品方案血清转换率差值的95%置信区间（CI）下限大于?10%且小于0%。结果：911名婴儿随机分组；改良意向治疗（modified intention-to-treat, mITT）分析中，四组血清转换率分别为89.8%、90.2%、90.9%、89.2%。JENVAC起始组差值?0.38%（95% CI ?6.1至5.4），JEEV起始组差值1.66%（95% CI ?4.1至7.4），均满足非劣效标准。符合方案（per-protocol, PP）分析结果一致。征集性不良事件发生率为35.5%—37.9%，无严重不良事件（serious adverse event, SAE）被判定与疫苗相关。解读：混合产品JENVAC与JEEV序贯接种对短期中和抗体血清转换不劣于同产品接种，且未出现安全性信号，支持在无法使用同一产品完成接种时给予规划灵活性。

研究背景方面，日本脑炎（Japanese encephalitis, JE）是由JE病毒（JE virus, JEV）引起的蚊媒病毒性脑炎，在亚太地区是首要的可由疫苗预防的病毒性脑炎病因。印度多个JE地方性流行区将JENVAC与JEEV这两种灭活Vero细胞来源疫苗纳入常规儿童免疫规划，采用9—12月龄接种第1剂、16—24月龄接种第2剂的两剂次程序。现实中存在疫苗采购延迟、供应中断、跨邦人口迁移等情况，儿童可能第1剂接种某一产品、第2剂接种另一产品。此前文献多关注活减毒、嵌合、鼠脑灭活或IXIARO/IC51等疫苗的异源接种，尚缺乏在印度国家免疫规划两剂长间隔场景下JENVAC与JEEV混合接种的随机证据，因此研究人员开展该项研究以填补证据空白。

研究人员开展了一项多中心、开放标签、Ⅳ期、非劣效随机对照试验，在印度五家医学院医院纳入9—12月龄健康婴儿，按1:1:1:1随机接受JENVAC–JEEV、JENVAC–JENVAC、JEEV–JENVAC或JEEV–JEEV接种。第2剂于16—24月龄按国家免疫规划实施。主要结局为第2剂后28天抗野生型JEV的PRNT₅₀血清转换率；次要结局为征集性、非征集性不良事件（adverse event, AE）及严重不良事件（SAE）。结论是混合产品序贯方案对短期中和抗体血清转换不劣于同产品方案，且安全性可接受，无疫苗相关SAE，支持常规规划中JENVAC与JEEV互换使用。该论文发表于《eClinicalMedicine》。

关键技术方法上，研究人员采用中央计算机生成置换区组随机序列将婴儿分配至四组；实验室人员对本研究干预分组设盲，采用PRNT₅₀以野生型基因型Ⅲ JEV株JE 057434检测中和抗体；在亚组中以JENVAC同源Kolar-821564XY株与JEEV同源SA-14-14-2株进行比较；免疫原性分析基于mITT与PP人群，安全性分析基于至少接种一剂者，非劣效边际为?10个百分点，采用可用病例分析且不填补缺失数据；样本队列来源于印度五地医学中心免疫门诊9—12月龄婴儿。

研究结果部分，引言说明JE疾病负担与印度两剂规划背景，指出供应与流动导致异源接种风险及证据缺口。方法学显示研究设计、随机隐藏、接种程序、采血时间点与结局定义均围绕国家规划场景建立。结果中，随机911名婴儿，909名接种第1剂，867名接种第2剂；mITT人群四组第2剂后28天血清转换率为89.8%、90.2%、90.9%、89.2%；JENVAC起始混合方案与同产品方案差值为?0.38%（95% CI ?6.1至5.4），JEEV起始为1.66%（95% CI ?4.1至7.4），PP分析为?1.11%（95% CI ?6.7至4.5）与0.89%（95% CI ?4.9至6.6），均满足非劣效。几何平均滴度（geometric mean titre, GMT）第2剂后四组mITT为74.3、73.3、69.9、67.6，PP更高但组间接近。亚组以同源株检测时，第1剂后及第2剂前滴度更高，第2剂后三株均高水平。安全性上，征集性AE发生率35.5%—37.9%，发热最常见；共20名参与者发生SAE，无一被WHO AEFI因果评估判为与免疫一致。

讨论部分指出，该研究首次在印度常规长间隔两剂规划中证明JENVAC与JEEV可互换；以往同产品研究多用同源株和短间隔，本研究用现场野生株故血清转换略低但更具规划相关性。基线血清阳性者因未达4倍升高而表观转换率低，但多数仍具血清保护（seroprotection）。第2剂前仅约三分之一儿童维持血清转换，提示长间隔间可能存在抗体保护薄弱期，但监测数据未显示12—24月龄JE病例明显上升。研究局限包括未评估细胞免疫、开放标签可能影响AE报告、PP样本略少于计划、仅评估第2剂后1个月耐久性不足。

研究结论部分译为：在按国家免疫规划接种的印度儿童中，JENVAC与JEEV的混合产品序贯方案在第2剂后28天的中和抗体血清转换方面不劣于同产品方案，两组比较在JENVAC起始与JEEV起始人群及mITT和PP分析中均一致；混合方案耐受性良好，未发现安全性信号，无SAE被判定与接种相关。这些发现支持当儿童因疫苗供应、采购变更或人口流动无法用同一产品完成两剂JE接种时，在常规免疫规划中互换使用JENVAC与JEEV。两灭活Vero细胞来源JE疫苗可在两剂程序中互换而不损害短期免疫原性或安全性；第2剂前维持血清转换儿童比例较低，凸显按时完成两剂接种的重要性，也提示需进一步研究接种后免疫应答的持久性。