《eClinicalMedicine》：Upfront or deferred radiotherapy combined with chemoimmunotherapy for inoperable oesophageal squamous cell carcinoma: a target trial emulation in China
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背景：放射治疗(RT)是不可切除食管鳞状细胞癌(ESCC)的根治性治疗手段之一。然而，对于接受一线化疗联合免疫治疗（化疗免疫治疗，CIT）的不可切除食管癌患者，RT与CIT组合的合理时序模式尚不明确。方法：研究人员采用多中心回顾性队列设计，在目标试验模拟(TT
背景：放射治疗(RT)是不可切除食管鳞状细胞癌(ESCC)的根治性治疗手段之一。然而，对于接受一线化疗联合免疫治疗（化疗免疫治疗，CIT）的不可切除食管癌患者，RT与CIT组合的合理时序模式尚不明确。方法：研究人员采用多中心回顾性队列设计，在目标试验模拟(TTE)框架下比较不同治疗分组的生存结局。时间零点定义为患者接受初始治疗的日期；模拟随机化、治疗启动及随访均自此开始。研究人员自中国8家大型医院纳入2018年6月至2023年12月期间接受一线CIT的不可切除ESCC患者（包括锁骨上淋巴结转移患者）。依据预设宽限期将患者分为早期放疗(Upfront-RT)组与延迟放疗(Deferred-RT)组，并采用稳定逆概率治疗加权法(IPTW)均衡组间基线协变量差异，采用克隆-删失-加权法(CCW)校正不朽时间偏倚。效应量以总生存率和无进展生存率的绝对率差(RD)，以及死亡或疾病进展的累积风险比(RR)进行估计。结果：研究共纳入1242例不可切除食管癌患者，中位年龄69（62–75）岁，男性1004例（80.8%）。主分析宽限期为42天。与早期RT组相比，延迟RT组中位OS显著延长（44.1个月 vs 33.4个月；校正HR：0.699［95% CI：0.580–0.843］），中位PFS也显著延长（21.1个月 vs. 16.0个月；校正HR：0.760［95% CI：0.645–0.895］）。校正后，与延迟RT组相比，早期RT组3年OS率降低（41.9% vs. 57.5%；RD：-15.6%［95% CI：-26.3%至-5.6%］），3年PFS率亦降低（22.4% vs. 33.8%；RD：-11.4%［95% CI：-19.2%至-4.2%］）；早期RT组3年死亡累积风险比（RR：1.368［95% CI：1.108–1.637］）和3年疾病进展累积风险比（RR：1.172［95% CI：1.056–1.295］）均升高。早期RT组中位放疗剂量60.0（IQR：50.4–60.0）Gy，延迟RT组50.4（IQR：0–60.0）Gy。3级以上治疗相关食管瘘发生率两组分别为9.0%（36例）和4.8%（40例）。解读：对于不可切除ESCC，相比于早期RT联合一线CIT，一线CIT联合延迟RT与更优生存结局相关；但观察性数据固有局限且未调整时变协变量，发现属探索性，需前瞻性随机对照试验验证。
研究背景：食管鳞状细胞癌（ESCC，oesophageal squamous cell carcinoma）是全球癌症死亡第七大原因，其中约85%为鳞癌，中国占新发例数一半以上，相当比例初诊即为不可切除病变。传统同步放化疗（CRT，chemoradiotherapy）用于局部晚期或锁骨上淋巴结（SCLN，supraclavicular lymph node）转移患者，但中位总生存（OS，overall survival）仅16.7至25.9个月。KEYNOTE-590与ESCORT-1st等研究确立免疫检查点抑制剂（ICI，immune checkpoint inhibitor）为基础的一线化疗免疫治疗（CIT，chemoimmunotherapy）地位后，放疗（RT，radiotherapy）与CIT如何排布成为现实问题。现有Ⅱ期研究多为单臂，尚无随机对照试验直接比较早期RT联合CIT与延迟序贯RT的生存差异；而RT可持久重塑抗肿瘤免疫，不同时机可能影响ICI疗效。当RCT不可行时，目标试验模拟（TTE，target trial emulation）可用以控制回顾性研究中的不朽时间偏倚与选择偏倚，因此研究人员开展此项多中心TTE研究。
论文发表于《eClinicalMedicine》。研究人员在8家中国大型医院纳入2018年6月至2023年12月一线CIT的不可切除ESCC患者，以初始治疗日为时间零点，用42天宽限期划分早期RT组与延迟RT组，经稳定逆概率治疗加权（IPTW，inverse probability of treatment weighting）与克隆-删失-加权（CCW，clone-censor-weight）构造伪人群，比较OS与无进展生存（PFS，progression-free survival）。结论为：一线CIT后延迟RT策略较早期RT联合CIT带来更长OS与PFS，且早期RT组严重治疗相关食管瘘更多；该结果支持真实世界中RT时序影响预后，但属观察性探索发现。
主要关键技术方法：研究人员采用中国8家医院1242例不可切除ESCC一线CIT患者队列；以初始治疗日为T0，设42天宽限期区分Upfront-RT与Deferred-RT；用随机森林填补缺失值，以稳定IPTW平衡基线协变量（标准化均数差<0.1为平衡）；用CCW将每例复制为两组并人工删失偏离策略者，再以逆概率删失加权（IPCW，inverse probability of censoring weighting）校正；效应量报绝对率差（RD，rate difference）与累积风险比（RR，risk ratio），用500次患者级bootstrap估95% CI；并以21/63天宽限期、重叠加权、混合模型、排除选择偏倚型病例、PD-1亚群、42天landmark等作敏感性分析。
研究结果
Patient characteristics：1242例中Upfront-RT组400例、Deferred-RT组842例；未加权前Deferred-RT组肿瘤负荷更高（临床Ⅳ期、肿瘤厚度大、血红蛋白低），IPTW后各基线标准化均数差低于0.1。Upfront-RT组中位ICI 5周期、化疗3周期、RT 60.0 Gy；Deferred-RT组ICI 6周期、化疗4周期、RT 50.4 Gy。
Efficacy：截至2025年11月，队列中位随访34.8个月。Deferred-RT组中位OS 44.1个月、PFS 21.1个月，均优于Upfront-RT组（OS 33.4个月、PFS 16.0个月）；CCW调整后Upfront-RT组3年OS 41.9%低于Deferred-RT组57.5%（RD -15.6%），3年PFS 22.4%低于33.8%（RD -11.4%）；3年死亡RR 1.368、疾病进展RR 1.172。21天、63天宽限期、重叠加权、医院随机截距混合模型、多重插补、排除Type 3/Type 5、PD-1亚群、landmark分析均一致支持延迟RT更优；E-value显示需较强未测混杂才能推翻结果。
Treatment-related adverse events (TRAEs)：1224例框架内3–5级不良事件中，白细胞减少、中性粒细胞减少、肺炎最常见。Upfront-RT组≥3级治疗相关食管瘘9.0%（36例），高于Deferred-RT组4.8%（40例）；食管瘘致死8例（2.0%）vs 7例（0.8%）。两组其他3–5级TRAE发生率相近。
讨论与结论翻译：对于不可切除ESCC，相比于早期RT联合一线CIT，一线CIT联合延迟RT的治疗策略与更优的生存结局相关。然而，鉴于观察性数据固有的局限性以及未对时变协变量进行调整，该发现应被视为探索性发现，需谨慎解读，并有待前瞻性随机对照试验验证。
