《eClinicalMedicine》：Effects of minocycline on health-related quality of life in patients with acute ischaemic stroke in China: a prespecified secondary analysis of the EMPHASIS trial
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背景：健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）日益被认为是急性缺血性卒中（acute ischaemic stroke, AIS）后关键结局。米诺环素可能具有神经保护潜力；然而，其对患者报告HRQoL的影响
背景：健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）日益被认为是急性缺血性卒中（acute ischaemic stroke, AIS）后关键结局。米诺环素可能具有神经保护潜力；然而，其对患者报告HRQoL的影响仍不确定。因此，研究人员旨在评估米诺环素对90天HRQoL的影响。方法：本预设次要分析基于EMPHASIS试验数据，该试验为在中国58个中心开展的米诺环素治疗AIS平行随机对照试验，时间为2023年5月19日至2024年5月20日。合格受试者年龄18–80岁，在AIS发病72 h内入组，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分4–25，卒中前改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分≤1。受试者按1:1随机分配至米诺环素组或安慰剂组加标准治疗。HRQoL采用欧洲五维三水平问卷（EuroQol five-dimension three-level questionnaire, EQ-5D-3L）在90天评估。主要结局为EQ-5D-3L效用值；次要结局为欧洲五维视觉模拟标尺（EuroQol visual analogue scale, EQ-VAS）、效用值≥0.75的有利健康状态、EQ-5D-3L各维度反应。主要分析在预设修正意向治疗（modified intention-to-treat, mITT）人群中采用线性、对数二项与有序logistic模型分别分析连续、二分类与有序结局。还进行了多变量校正与符合方案敏感性分析。试验注册于ClinicalTrials.gov（NCT05836740）。结果：1724名受试者中1697名纳入最终分析。主要分析显示组间EQ-5D-3L效用值无显著差异（p=0.224）。多变量校正后，米诺环素组EQ-5D-3L效用值高于安慰剂组（p=0.049）。达到有利健康状态比例米诺环素组高于安慰剂组（73.4% vs 68.9%；风险比1.07，95%置信区间1.003–1.13；p=0.039），活动能力（p=0.043）、自我照护（p=0.030）和日常活动（p=0.031）改善。EQ-VAS组间无显著差异（p=0.420）。解释：米诺环素可能改善90天健康状态与EQ-5D-3L维度，支持其作为辅助治疗进一步评价，并将患者报告结局纳入卒中试验。
研究背景方面，急性缺血性卒中（acute ischaemic stroke, AIS）是全球死亡与长期残疾主要原因。尽管再灌注治疗进步，许多幸存者仍存在功能受限、情绪困扰与社交参与下降，导致健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）显著下降。传统大型随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）多关注死亡率与改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）等临床医生评定终点，患者中心结局研究不足。神经炎症是AIS不良预后的关键机制，米诺环素具有抗炎与神经保护作用，但能否改善HRQoL未知。研究人员因此在EMPHASIS试验框架下开展预设次要分析，用欧洲五维三层次问卷（EuroQol five-dimension three-level questionnaire, EQ-5D-3L）评估米诺环素对AIS患者90天HRQoL影响。论文发表于《eClinicalMedicine》。
关键技术方法上，研究为EMPHASIS试验预设次要分析，样本来自中国58个中心、2023年5月19日至2024年5月20日入组的AIS队列，年龄18–80岁、发病72 h内、NIHSS 4–25、卒中前mRS≤1。受试者1:1随机至米诺环素或安慰剂加标准治疗。HRQoL于90天用中文简体EQ-5D-3L评估。主要分析在修正意向治疗（modified intention-to-treat, mITT）人群中进行，连续结局用线性回归，二分类有利健康状态用对数二项回归估风险比（risk ratio, RR），各维度有序反应用有序logistic回归估共同比值比（common odds ratio, cOR）。还做多变量混合效应模型、符合方案分析与多重填补等敏感性分析。
研究结果部分，EQ-5D-3L效用值：90天米诺环素组中位0.96（0.70–0.96），安慰剂组0.89（0.68–0.96），主要分析组间差异不显著（β 0.01，p=0.224）；符合方案人群结论一致。EQ-VAS：米诺环素组中位85.0（70.0–90.0），安慰剂组80.0（70.0–90.0），差异无统计学显著（β 0.67，p=0.420）。有利健康状态：米诺环素组73.4%达到EQ-5D-3L效用值≥0.75，安慰剂组68.9%，RR 1.07（1.003–1.13），p=0.039；符合方案人群仍显著。EQ-5D-3L维度：米诺环素组在活动能力（level 1：79.2% vs 75.5%，cOR 1.27，p=0.043）、自我照护（73.7% vs 69.4%，cOR 1.26，p=0.030）、日常活动（60.3% vs 56.0%，cOR 1.23，p=0.031）更优；疼痛/不适与焦虑/抑郁无显著差异。多变量校正分析：米诺环素与更高效用值（β 0.02，p=0.049）、更有利健康状态（adjusted RR 1.08，p=0.002）、更好活动能力（adjusted cOR 1.43，p<0.001）和自我照护（adjusted cOR 1.38，p<0.001）相关；EQ-VAS、日常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁不显著。亚组分析：TOAST分型存在交互（p=0.001），病因未明卒中效用值更高，心源性栓塞卒中效用值更低；有利健康状态亚组中高血压、血脂异常、饮酒者信号更强。敏感性分析：多重填补支持米诺环素效用值更高；仅存活者分析无显著差异；逐步校正中基线NIHSS评分调整后效应改变。
讨论部分总结：研究人员指出EQ-5D-3L效用值呈高值偏态、天花板效应明显，复合效用指标对单维改善不敏感，因此连续效用值未显著但有利健康状态与物理功能维度改善。米诺环素益处集中于活动能力、自我照护与日常活动，符合其抑制小胶质细胞活化、减轻神经炎症与氧化损伤、促进运动与联想皮层重组的机制；对疼痛、焦虑/抑郁影响小，因这些受额缘环路、心理社会因素与长期可塑性影响。亚组信号提示高血压、饮酒、病因未明卒中可能获益更多，心源性栓塞反应不同。局限性包括无基线HRQoL、缺机制生物标志物、无种族民族数据、卒中偏轻、缺失未填补。
研究结论部分原文翻译：在本EMPHASIS试验预设次要分析中，米诺环素与AIS后90天较好健康相关生活质量相关，以EQ-5D-3L衡量。尽管效用值总体差异无统计学显著，接受米诺环素患者更可能达到有利健康状态（EQ-5D-3L效用值≥0.75），并较安慰剂报告活动能力、自我照护和日常活动无问题。多变量校正后，EQ-5D-3L效用值关联达统计学显著。符合方案人群与探索性亚组分析总体支持上述发现。米诺环素可作为再灌注与二级预防之外的辅助治疗改善卒中后生活质量，EQ-5D-3L能捕捉超出mRS的患者中心获益。但连续主要HRQoL结局无显著效应且为次要分析，结论应视为探索性；需含基线与纵向HRQoL评估的试验确认其临床相关性。
