《TRENDS IN Genetics》：DNA methylation: unifying framework for complex chronic conditions
复杂慢性疾病代表了日益增长的健康负担，但目前对其认识不足，且现有医疗体系对其管理不善。本综述聚焦于表观遗传DNA甲基化作为一种途径的潜力，以增进对四种密切相关疾病的理解：肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）、长新冠（LC）、纤维肌痛（FM）和过度活动型Ehlers–Danlos综合征（hEDS）。这些疾病具有广泛重叠的症状，提示存在共同的内在病理生理机制。表观遗传调控，尤其是DNA甲基化，为这些临床重叠疾病的比较研究和纵向研究提供了强有力的框架。在此，研究人员综合了当前ME/CFS、LC和FM相关DNA甲基化研究的证据，并探讨了跨疾病综合方法如何能够促进机制认知、实现诊断分层并改善患者预后。
复杂慢性疾病（complex chronic conditions）是一类持续存在、终身性的疾病，目前在医疗体系中管理不善。COVID-19大流行给世界各国增加了4亿例健康负担，使临床医生和科学家对这类常被误解的相关疾病的兴趣显著增强。研究与临床界应及时给予更多关注，以推动能够实现更好跨疾病管理以及有实际意义、循证且有效治疗策略的发展。
当前，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome，ME/CFS）、长新冠（long COVID，LC）和纤维肌痛（fibromyalgia，FM）是独立的复杂慢性疾病，但它们在多种生物学系统中表现出多层分子和生理功能障碍，且共享大量重叠症状。过度活动型Ehlers–Danlos综合征（hypermobile Ehlers–Danlos syndrome，hEDS）的特征尚待充分阐明，但可作为未来的比较对象，因为ME/CFS患者及单纯hEDS患者中均存在关节过度活动。随之而来的合并症——体位性心动过速综合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS）和肥大细胞活化综合征（mast cell activation syndrome，MCAS）——在这些慢性疾病患者中发生频率显著。从相同的触发事件出发，不同个体可能分别发展为ME/CFS或FM。采用更协调、整合的方法理解这些慢性疾病的病理生理学，可为各类患者提供交叉获益。
**每种慢性疾病的概况**
**肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征**
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）描述了病毒感染后或应激源相关的衰弱状态。名称中的“ME”源自1955年伦敦的一次传染病暴发，“CFS”则源自1984年内华达州因克莱恩村的一次暴发。地理位置不同的“特色”传染病暴发，加上EB病毒、流感和肠道病毒等地方性感染，持续催生ME/CFS新病例。严重应激的非病毒性触发因素也不断增加新发病例，目前全球估计约7000万例。
ME/CFS的家族性和代际发生提示其存在遗传关联，早期全基因组关联研究（GWAS）已突出潜在风险位点。Oxford Precision Life在GWAS基础上添加了组合平台，可对单核苷酸多态性（SNP）簇进行排查。值得注意的是，14个簇中的199个SNP（仅关联15个基因）识别出英国生物样本库中91%的ME/CFS样本，表明易感个体发展为ME/CFS的原因是一系列自然遗传变异的复杂模式，而非特定突变。2025年，涵盖超过15000名ME/CFS患者的DecodeME GWAS研究揭示了另外8个位点的遗传关联。将该组合平台分析应用于DecodeME数据集后，关键SNP扩展至超过7500个，现关联259个基因，凸显了遗传易感风险因素的复杂性。
**长新冠（LC）**
LC作为COVID-19大流行引发的病毒后综合征迅速大量出现。持续性临床症状被命名为SARS-CoV-2急性期后遗症（PASC）。世界卫生组织（WHO）将持续3个月的症状命名为“COVID后状态”。目前几乎专用于记载6500万例、更可能为4亿例的“LC”这一流行名称，既涵盖ME/CFS样综合征患者，也包括器官损伤患者。每次感染/再感染SARS-CoV-2（现为地方性病毒）都可能带来发展为LC特征性持续性衰弱症状的风险。2年内已从LC康复者仍面临心血管、神经和代谢疾病风险增加。随着不再对个体进行COVID检测，急需新型有效诊断工具来识别和追踪LC进展。更好的治疗策略可减轻全球数百万LC和ME/CFS患者的长期后果。对LC患者进行组合GWAS得出的遗传易感性鉴定出39个SNP，可与ME/CFS患者组合分析中鉴定的9个基因相关。一项纳入超过6000例LC患者的GWAS研究重点突出了参与肺生理的FOXP4转录因子编码基因。
**纤维肌痛（FM）**
FM是一种复杂的慢性疾病，影响全球高达5%的人口，被归类为肌肉骨骼疾病，特征为广泛躯体疼痛。疼痛敏感性增加可能源于中枢神经系统对疼痛信号的处理异常以及肌肉僵硬。其与ME/CFS和LC有广泛的症状重叠，包括疲劳、睡眠不解乏、记忆丧失和“脑雾”等认知困难，以及类似ME/CFS的消化问题。FM的家族连锁使一级亲属患病风险增加8至14倍。2026年一项包含54000例患者的GWAS研究确定了26个与FM相关且具有强神经关联的位点。
**过度活动型Ehlers–Danlos综合征（hEDS）**
hEDS是13种由胶原蛋白形成与功能异常引起的结缔组织疾病中的主要亚型（占80–90%），影响多器官系统，临床表现为皮肤弹性过度、关节过度活动和血管脆弱。该亚型的遗传连锁涉及如ME/CFS和LC中的SNP组合。尽管hEDS被归类为独立疾病，但其表现出许多与ME/CFS、LC和FM相同的症状，高达20%的ME/CFS确诊患者同时患有hEDS，50%表现出关节过度活动。已确定的hEDS相关遗传变异涉及人类白细胞抗原（HLA）适应性免疫轴、线粒体呼吸链和胶原生物合成途径，因此其可能被归类为ME/CFS的一个特殊亚组。
**共享症状与重叠临床特征**
ME/CFS、LC、FM和hEDS的核心重叠症状为疲劳、认知障碍、睡眠不解乏以及全身和特定部位肌肉与关节疼痛。劳累后不适（PEM）是ME/CFS的标志性症状，是对应激或活动的反应，现已在LC中被充分记录。尽管FM患者的复发性“发作”通常未被接受为PEM，但近期文献强烈主张PEM是FM的核心症状。ME/CFS患者中显著的过度活动发生率使人们难以厘清PEM是否为单纯hEDS的一部分，但已有运动不耐受的报道。FM发作和hEDS运动不耐受是否由与ME/CFS相同的分子和生理变化介导仍需明确，这进一步支持采取更整合研究方法的价值。自主神经功能障碍是所有疾病共有的特征，表现为不自主生理功能调节异常，影响血压、心律、体温、血糖和胃肠功能。四种慢性疾病（ME/CFS、LC、FM和hEDS）的主要重叠症状在图1的圆圈中突出显示。
**复杂慢性疾病的表观遗传学框架**
已在复杂慢性疾病中研究多种表观遗传特征：DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNA）。表观遗传变化可由应激、饮食、运动和化学污染物等外部环境因素引起，这些因素通过调节基因调控因子影响基因表达。此类变化可能对健康产生负面影响，进而导致疾病。DNA甲基化提供了研究复杂慢性疾病的框架，因为它能够捕获遗传易感性、免疫失调和基因调控持久变化之间的动态相互作用。DNA甲基化组谱可随生物钟和衰老而变化，因此在慢性疾病患者研究中，使用年龄和性别匹配的健康对照非常重要。研究人员通过主成分分析观察到对照个体中有极轻微的衰老效应，但患者谱中未见，其疾病相关变化占主导。对ME/CFS的多组学研究显示，与外周血单个核细胞（PBMC）的转录组和蛋白质组分析相比，表观遗传DNA甲基化组分析产生了稳定、一致的患者间变化。研究人员发现健康对照每月DNA甲基化变化约0.1%，而ME/CFS患者变异更大，约2%。采用标准化研究参数的ME/CFS与LC比较研究显示，两种疾病均存在胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）位点的共同甲基化变化。CpG位点是DNA中胞嘧啶核苷酸在5'至3'方向上紧邻鸟嘌呤核苷酸的区域，被视为DNA甲基化的主要靶标。少数CpG位点的变化在不同队列间存在差异，但同一队列内的患者之间并无差异。这表明选择靶区域可能适合开发能够同时识别两种疾病并加以区分的诊断测试。在PEM发作时，无论是精神应激（学业）还是体力应激（心肺运动试验，CPET）引发的动态表观遗传基因调控，都与更严重的功能障碍性生理症状相关。
理解这些复杂疾病的病理生理需要多种技术，正如最近出版的ME/CFS病理生理学专著所述。由于这些疾病影响全身各系统，未来的DNA甲基化研究应检测多种细胞类型，其中甲基化组的变化可能不同。如下列表所示，目前仅使用了有限的生物样本来源（全血、PBMCs、T细胞亚型和唾液）。研究人员目前正在研究血浆游离DNA（cfDNA），它代表了来自全身细胞的DNA。基于ME/CFS样本中细胞类型的反卷积分析，cfDNA似乎主要由血细胞DNA主导。单细胞DNA甲基化服务已商业化，是研究水平揭示同一细胞类型内部及不同细胞类型之间细胞异质性的有力工具。然而，要使患者普遍受益，首选的技术和方法必须可转化到临床环境中，便于所有临床医生及其患者使用。
ME/CFS、LC和FM有超过200种相关症状的报道。每位患者都有核心症状和部分其他症状。因此，患者之间存在异质性，一旦获得更详细的分子证据，这种异质性可能有助于亚组分类。采用匹配的生物液体/组织、年龄和性别匹配的患者与对照以及相同的技术和分析框架，改进比较性表观遗传DNA甲基化分析的系统设计，可为共享和条件特异性机制提供关键新见解。针对患者亚组中的共同症状域有助于纠正缺乏有效治疗策略的问题。纵向患者研究中甲基化的动态变化发现，凸显了表观遗传平台促进逆转这些变化策略的潜力。
能否为这些慢性疾病开发DNA甲基化易感性特征？Jason及其同事对4500名芝加哥大学学生进行的研究检测了部分学生感染EB病毒前的血液样本。与未发展为ME/CFS者相比，后来发展为ME/CFS者的感染前血液样本表现出免疫异常和较低细胞因子水平，但无行为差异，并存在代谢差异，提示存在与疾病发展相关的易感性“特征”。这些差异被认为反映在DNA甲基化谱中。
**表观遗传分析如何弥合知识空白？**
主要知识空白极大地阻碍了我们对慢性疾病的理解和有效临床管理。表观遗传DNA甲基化可用于解决缺乏早期生物标志物的问题，从而在发病后立即进行分子诊断测试以进行健康管理，而不必等待数年才能获得明确诊断。迄今，可供所有临床医生及其患者使用的简单、初筛早期诊断的分子生物标志物尚未得到充分验证。ME/CFS、LC、FM和hEDS均缺乏能够实现早期诊断和更好疾病管理、至少提供部分康复机会的简单分子诊断测试。如果拥有一个具有靶向共同甲基化变化的诊断平台，能够初步将这些慢性疾病与表现出持续性慢性疲劳的其他疾病区分开来，将成为患者管理的巨大进步。
基于每种慢性疾病特有的表观遗传分子特征的测试是可行的，正如一项比较ME/CFS和LC的甲基化数据所示。它们可以消除诊断模糊性，并使适当的最佳实践管理尽早开始。这项首次比较研究表明，DNA甲基化组在开发具有高选择性和高灵敏度的明确早期诊断测试的分子特征方面具有相当大前景，正如策略中所述（图2，关键图）。
已开发出用于评估临床表观遗传测试的先进服务平台，包括全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）和用于测量DNA甲基化的芯片技术（Infinium阵列）。这些平台促进了表观基因组诊断以及遗传病临床诊断测试的科学验证。全基因组表观遗传特征（episignatures）已被验证可用于42种孟德尔神经发育障碍的诊断和表型关联，最近还使用EpiSign METRIC（基于甲基化的表观特征测试及基于参考的解读和分类）软件在临床上研究了表观特征。
**ME/CFS、LC和FM的表观遗传学研究**
在此，研究人员比较了三种慢性疾病ME/CFS、LC和FM的全基因组DNA甲基化研究（表1–3）。Ehlers–Danlos学会已表示将开展表观遗传DNA甲基化研究，因此hEDS可能纳入未来比较研究。一份会议摘要报道了iPSC（诱导多能干细胞）衍生的皮肤成纤维细胞中hEDS特异性DNA甲基化表观特征，作为hEDS发病机制中表观遗传失调的模型。
**ME/CFS的DNA甲基化研究**
多数DNA甲基化研究采用Illumina阵列，部分采用简化代表性亚硫酸氢盐测序（RRBS）。ME/CFS的全基因组研究主要集中在PBMCs和特定免疫细胞亚型（CD4+和CD3+ T细胞）。差异甲基化位点通常以相对于健康对照约5–15%变化的阈值定义，但标准有所不同。2014年至2026年的全部已发表工作汇总于表1。
使用Illumina 450K/EPIC平台在PBMC来源样本中进行的基于阵列的DNA甲基化组研究已在ME/CFS中鉴定出广泛的DMCs。多数变化为高甲基化（约72%），并与参与细胞代谢、免疫调节和下丘脑–垂体–肾上腺轴功能的基因相关。一项对70名女性ME/CFS患者的研究基于DNA甲基化模式确定了四种不同亚型。令人意外的是，一项基于Illumina 850K EPIC阵列的研究报道约98%的差异甲基化位点为低甲基化，与此前研究形成鲜明对比，但仍主要与免疫和细胞信号通路相关。
最近的研究使用RRBS（一种基于测序的全基因组DNA甲基化分析方法），以更高分辨率分析ME/CFS的变化（表1）。通过富集CpG密集的调控区域，RRBS能够更精确地识别差异甲基化区域（DMRs），并更深入地了解其潜在调控和功能意义。ME/CFS中首个基于RRBS的甲基化研究确定了与122个基因相关的DMRs，这些基因涉及神经、免疫和代谢通路。随后的纵向RRBS分析检查ME/CFS中PEM复发–恢复动力学，表明症状加重伴随特定DMRs的动力学甲基化变化，这些DMRs与炎症通路、白细胞介素-8信号传导、核因子kappa-B（NFκB）失调和中性粒细胞脱颗粒相关。值得注意的是，许多这些甲基化变化在恢复期间回到基线水平，突显了ME/CFS表观遗传失调的动态和潜在可逆性。
在48小时CPET方案期间进一步的纵向RRBS分析确定了与PEM（ME/CFS的标志性症状）发作相关的动态甲基化变化。该研究揭示了与内皮功能、炎症和免疫调节相关的启动子相关位点的不同早期（0–24小时）和晚期（24–48小时）DMRs，发现了应激相关免疫功能中的表观遗传变化。值得注意的是，98%的这些甲基化变化在健康对照中未发现，突出了疾病特异性的生理应激表观遗传反应。确定了四种不同的时间甲基化反应模式，包括48小时期间相互的甲基化和高甲基化动力学，进一步支持ME/CFS中存在动态和应激反应性的表观遗传失调。
**LC的DNA甲基化研究**
对感染后立即进行的COVID-19患者的DNA甲基化研究提供了关于病毒感染后甲基化组即使在正常康复情况下也延迟恢复到COVID前状态的见解。这些早期研究在此称为pre-LC，重点在于WHO提出LC诊断之前3个月的恢复期和未解决症状。使用全血、PBMCs和循环白细胞对pre-LC恢复期/感染后COVID患者以及LC患者进行了研究，见表2。
在PBMCs研究中，一项使用EPIC 850K阵列的pre-LC调查确定了主要影响免疫调节、炎症和病毒反应通路基因的差异高甲基化CpGs（DMCs）。使用相同技术对符合LC诊断标准的个体PBMCs进行分析，DMCs与免疫通路的长期激活（如NFκB）以及免疫调节中断相关。一项将LC患者与康复者进行比较的研究显示了与血管紧张素II受体、毒蕈碱受体和组胺信号通路的关联。相比之下，使用外周血而非PBMCs的分析突出了与氨基酸代谢紊乱和高尔基体功能相关的DMCs。第一项LC纵向研究在感染后3、6和12个月发现，与健康对照相比，DMCs数量随时间减少。编码抵御氧化应激蛋白的TXNRD1基因被突出显示与LC显著相关。
对患有pre-LC和LC状况的COVID-19幸存者的全血研究揭示了生物年龄加速、端粒缩短和ACE2（血管紧张素转换酶2）表达的调节，表明发生了长期表观遗传修饰，加速衰老并损害免疫功能。尽管全血对此类病毒后状况分析具有相关性，但全血尚未在ME/CFS的全基因组甲基化研究中得到探索，限制了两者之间的直接比较。
迄今为止唯一使用相同工作流程比较ME/CFS和LC之间DNA甲基化变化的研究发现，118个共同DMR变化中的许多在LC中通常更为明显，可能反映了发病后的时间差异（LC：1年 vs. ME/CFS：12年）。少数DMRs在一种状况中缺失，或在一种状况中显示低甲基化而在另一种状况中显示高甲基化，从而区分了这两种状况。
**纤维肌痛的DNA甲基化研究**
FM的DNA甲基化组研究使用了更多样化的组织来源，包括唾液和白细胞。Illumina芯片分析和RRBS均被应用，方法之间存在显著差异。一项女性全血试点研究确定了69个主要为高甲基化的CpG位点以及染色体不稳定性增加。受影响的基因与神经元信号传导、染色质调控、肌肉功能、氧化应激和炎症通路相关。相比之下，一项全基因组全血研究确定了1,610个差异甲基化CpG位点，大多数为低甲基化。这些变化在免疫功能、氧化应激、DNA修复和神经元信号传导相关通路中富集，并与皮层兴奋性改变相关。使用较大患者队列的白细胞研究在所用参数下产生了适度数量的变化，而一项唾液研究仅揭示了5个差异甲基化CpG位点，突出了免疫和细胞信号通路在疾病病理学中的潜在作用。
**已发表DNA甲基化研究的局限性**
尽管队列规模与组成、组织来源、分析平台和统计阈值存在异质性，但本文综述的研究共同为个体疾病的病理生理学和共享机制提供了重要见解。慢性疾病患者的异质性和生活方式混杂因素（吸烟、BMI、药物等）是当前使用该方法发表研究的潜在局限性，但针对个体患者的精准医学研究表明，由疾病引起的显性变化压倒了这些混杂因素的影响，并未实质性影响输出数据。然而，实验设计和分析方法的差异目前限制了对跨研究进行直接比较的有效性，并阻碍了可重复且更精确的疾病相关甲基化特征的识别。未来进展将需要更大程度地标准化研究设计和表观遗传工作流程，包括协调患者表型分析、纵向临床采样、组织选择、测序方法、生物信息学流程以及定义差异甲基化的统计标准。标准化方法对于实现稳健的跨疾病荟萃分析和区分共享表观遗传特征与疾病特异性分子变化引发的特征尤为重要。未来研究应优先考虑更大、临床特征明确的队列，并结合多组学数据集（包括转录组学、蛋白质组学、代谢组学和免疫学分析），以更好地定义这些疾病背后的生物网络。
重要的是，功能验证对于确定观察到的甲基化变化是因果性的、代偿性的还是慢性疾病过程的继发性后果至关重要。使用细胞系统、单细胞、免疫模型、类器官和位点特异性表观遗传编辑方法的实验研究将有助于确定候选甲基化变化对基因表达和下游生物通路的影响。此类机制研究对于将表观遗传发现转化为临床上有意义的生物标志物和未来针对复杂慢性疾病的靶向治疗策略至关重要。
**改善复杂慢性疾病的治疗选择**
尽管临床负担巨大，但这些疾病的循证有效疗法仍然极为有限，突出表明需要基于生物学的精准医学方法。DNA甲基化模式的变化可以确定生化通路中的有前途靶点，用于开发循证、特异性、靶向治疗。由于有效治疗如此有限，需要针对这些慢性疾病复杂性定制的新范式，而不是针对单个症状。尽管表1–3和在线补充信息中的表S1中使用的分析参数存在广泛异质性，但个体研究的合并基因富集分析（图3）揭示了ME/CFS、LC和FM靶向治疗的关键调控通路和生理过程，以及可能指导常见治疗的关键重叠生理方面。
值得注意的是，许多研究一致确定炎症信号传导、免疫调节、代谢通路、神经功能、细胞内信号传导、细胞骨架和细胞应激中的功能障碍，支持这些临床重叠疾病可能共享潜在共同病理生理过程的概念，可为更有针对性的治疗提供信息。
ME/CFS、LC和FM传统上被认为是波动性但非进行性神经退行性疾病（如帕金森病或阿尔茨海默病）的观察性观点；然而，来自首次ME/CFS尸检研究的新证据表明存在神经元损失，并且可能存在可被归类为神经退行性变的特征。但是，也有记录显示完全康复至正常健康的案例，这意味着找到逆转这些疾病的机制或“开关”的可能性仍然是减轻患者和社会医疗体系日益增长负担的关键目标。
总的来说，这些观察支持向纵向精准医学方法转变，该方法随时间跟踪个体患者以更好地确定治疗路径。事实上，对临床特征明确的患者的研究表明，小队列可以对其个体病理生理学产生高度信息丰富的结论，并提供了对个体患者差异的见解。患有这些慢性疾病的患者可能会被分组为特定亚型，反映其对治疗的反应，这些反应与分子生物学和生理学的特定变化相关。一旦确定其亚型，就可以得出更有针对性的治疗（如图4示意图所示），而不是当前无效的“试错”方法。
**结论与未来展望**
长新冠的全球出现为复杂慢性疾病带来了前所未有的可见性，将这些曾经被忽视或知之甚少的疾病转变为主要公共卫生优先事项。这暴露了医疗体系中的关键空白：延误诊断、有限治疗选择和分散的护理模式。这些观察解释了患者长期面临的挑战及其在主流临床响应路径中的缺失，导致他们转而依赖资源有限的病患支持网络。LC的规模和紧迫性现在提供了独特的机会和动力，来评估和加强针对此类更广泛慢性疾病的临床、研究和政策框架。对于LC（一种仅存在5–6年的相对较新疾病），来自患病时间更长的ME/CFS患者中的见解可以为了解LC持续病理生理学提供参考。
解决这些挑战将需要能够捕获这些疾病潜在生物复杂性的新方法。跨免疫、代谢、神经和自主系统的多层失调的聚合证据表明，单症状/单学科模型是不充分的。如本文所述，表观遗传调控，特别是DNA甲基化，为连接环境触发因素、宿主易感性和基因调控的持续变化提供了强有力的框架。其相对稳定性、敏感性以及在外周组织中的可及性使其成为生物标志物开发、疾病分层和疾病轨迹监测的主要候选者。然而，未来的方法还应优先整合多组学数据和特征明确的临床队列，以厘清共享和条件特异性机制。与其将ME/CFS、LC、FM和EDS视为完全不同的疾病，它们最终可能被证明存在于一个重叠的表观遗传和生理谱系中，由适应不良的慢性应激反应的共享机制所塑造。
将当前生物学和表观遗传学进展转化为临床实践将需要持续应用、稳健、可扩展且可在常规医疗保健中实施的诊断工具。共享和条件特异性表观遗传特征的识别可以实现分层诊断方法，以区分特定疾病亚型。这种分层将提供关键基础，使治疗能够针对个体患者的潜在分子和生理特征进行定制，而不是仅依靠当前的试错方法。
这样一个可望的愿景将能够实现及时诊断和有效干预，以改善全球数百万受复杂慢性疾病影响的个体的生活质量。
**悬而未决的问题**
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、长新冠、纤维肌痛和过度活动型Ehlers–Danlos综合征在多大程度上共享反映趋同生物机制的常见DNA甲基化特征？每种疾病内部是否存在于不同表观遗传亚型，这些亚型是否能支持精准医学方法？甲基化变化与基因表达、蛋白质丰度和生理功能障碍的变化对应程度如何？哪些组织和细胞群为诊断和机制研究提供最信息丰富的甲基化特征？所分析的细胞类型中的甲基化特征是否不同？哪些甲基化变化是疾病特异性的，它们能否可靠地区分相关慢性疾病？观察到的DNA甲基化变化是疾病过程的因果驱动因素、代偿性反应还是慢性疾病的继发性后果？DNA甲基化生物标志物能否转化为适合常规临床实践的稳健且经济高效的诊断测试？针对表观遗传失调通路的治疗干预能否逆转疾病相关分子变化并改善患者结局？
