乳腺癌亚型早期与晚期复发模式：基于加拿大癌症试验组MA.32试验的分析

《JCO Oncology Advances》：Patterns of Early and Late Recurrence Across Breast Cancer Subtypes in the Canadian Cancer Trials Group MA.32 Trial

　　

摘要 目的：本研究旨在描述加拿大癌症试验组MA.32辅助性乳腺癌试验中，不同乳腺癌亚型（管腔型：雌激素受体和/或孕激素受体阳性，人表皮生长因子受体2阴性；三阴性；HER2阳性，任意ER、PgR状态）的早期与晚期复发模式。该试验共纳入3,649例高风险乳腺癌患者。 方法：研究人员计算了随机分组后各乳腺癌亚型的局部和远处复发年发生率，以及新的乳腺和非乳腺原发肿瘤的年发生率，并对早期（0-5年）和晚期（>5年）事件取平均值。 结果：不同亚型的事件模式各异，且早期与晚期事件也存在差异。管腔型乳腺癌的早期与晚期年侵袭性癌症发生率分别为3.04%和2.31%（晚期/早期比值为0.76）；三阴性乳腺癌分别为4.60%和1.21%（晚期/早期比值为0.35）；HER2阳性乳腺癌分别为2.93%和1.47%（晚期/早期比值为0.50）。早期与晚期远处复发的年发生率在管腔型中分别为2.33%和1.72%（晚期/早期比值为0.74）；在三阴性中分别为3.09%和0.2%（晚期/早期比值为0.28）；在HER2阳性中分别为2.25%和0.71%（晚期/早期比值为0.32）。对于三阴性和HER2阳性乳腺癌患者，第二原发癌是最常见的晚期事件。 结论：不同乳腺癌亚型的晚期癌症事件风险存在差异；远处复发在管腔型中最常见，而第二原发癌在三阴性和HER2阳性乳腺癌中最常见。

乳腺癌亚型早期与晚期复发模式的论文解读

一、研究背景与研究目的

乳腺癌是一种异质性疾病，不同分子亚型的生物学行为、治疗反应和预后存在显著差异。既往研究已充分证实，激素受体阳性乳腺癌存在持续长达20年的远期复发风险，但对于其他亚型（如三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌）的长期复发模式，尤其是超过5年后的晚期事件特征，了解尚不充分。现有研究多集中于总复发率或特定时间点的风险，缺乏对早期（诊断后5年内）与晚期（5年后）各类癌症事件（包括局部区域复发、远处转移、新发乳腺原发癌和新发非乳腺原发癌）的系统性比较。此外，随着现代靶向治疗和内分泌治疗的广泛应用，当代乳腺癌患者的复发模式可能已发生改变，亟需基于大型、现代、高风险队列的更新数据。因此，研究人员利用加拿大癌症试验组MA.32试验的数据，旨在全面描述不同免疫组织化学定义的乳腺癌亚型（管腔型、三阴性和HER2阳性）中早期与晚期癌症事件的详细模式，包括事件类型、年发生率、首次转移部位等，以期为临床随访策略优化和未来临床试验设计提供依据。

二、研究方法

本研究基于MA.32试验，这是一项III期随机、安慰剂对照、双盲临床试验，于2010年8月至2013年3月期间入组了3,649例高风险I-III期乳腺癌患者，随访持续至2020年10月。患者按1:1比例随机分配接受为期5年的辅助二甲双胍或安慰剂治疗。研究的关键技术方法包括：

1. 1.
   中心化事件审核与分类：所有事件均由中心统一审核，并分为四类：远处复发、局部区域复发、新发原发乳腺癌、新发非乳腺原发癌，合并定义为“任何侵袭性癌症事件”。
2. 2.
   年发生率计算：针对每种乳腺癌亚型，分别计算随机分组后早期（0-5年）和晚期（>5年）各类事件的年发生率，并取平均值。
3. 3.
   统计学建模：采用Cox回归模型分析事件风险，并绘制累积发生率曲线。研究确认在所有分析中均未发现Cox模型的比例风险假设被违反的证据。

三、研究结果

1. 患者基线特征

研究人群为高风险乳腺癌患者，大多数为T2-T4期肿瘤（66%）和腋窝淋巴结阳性（55.8%）。其中，2,104例（57.7%）为管腔型，925例（25.3%）为三阴性，620例（17%）为HER2阳性。绝大多数患者接受了（新）辅助化疗（89.2%）和局部区域放疗（74%）。管腔型患者中88.8%接受了辅助内分泌治疗，HER2阳性患者中97.6%接受了（新）辅助曲妥珠单抗治疗。中位随访时间为96.2个月。

2. 不同亚型的早期与晚期事件年发生率

• •
  管腔型乳腺癌：早期与晚期任何侵袭性癌症事件的年发生率分别为3.04%和2.31%（晚期/早期比值0.76）。早期与晚期远处复发的年发生率分别为2.08%和1.29%（晚期/早期比值0.62）。早期与晚期新发乳腺原发癌的年发生率分别为0.19%和0.25%（晚期/早期比值1.31），新发非乳腺原发癌分别为0.56%和0.69%（晚期/早期比值1.23）。
• •
  三阴性乳腺癌：早期与晚期任何侵袭性癌症事件的年发生率分别为4.60%和1.21%（晚期/早期比值0.26）。早期与晚期远处复发的年发生率分别为3.09%和0.20%（晚期/早期比值0.06）。早期与晚期新发乳腺原发癌的年发生率分别为0.43%和0.32%（晚期/早期比值0.74），新发非乳腺原发癌分别为0.53%和0.58%（晚期/早期比值1.09）。
• •
  HER2阳性乳腺癌：早期与晚期任何侵袭性癌症事件的年发生率分别为2.93%和1.47%（晚期/早期比值0.50）。早期与晚期远处复发的年发生率分别为2.03%和0.57%（晚期/早期比值0.28）。早期与晚期新发乳腺原发癌的年发生率分别为0.19%和0.15%（晚期/早期比值0.79），新发非乳腺原发癌分别为0.53%和0.52%（晚期/早期比值0.98）。

3. 局部区域事件

在所有亚型中，局部区域事件在最初5年内更为常见，其中三阴性乳腺癌的降幅最大（早期年发生率1.15%对比晚期0.26%）。

4. 首次转移部位

• •
  管腔型乳腺癌：骨是最常见的首次远处转移部位，无论是早期还是晚期复发。
• •
  三阴性乳腺癌：肺是最常见的首次远处转移部位。
• •
  HER2阳性乳腺癌：肺是早期远处复发最常见的首次转移部位，而骨是晚期最常见的首次转移部位。
• •
  肝转移在所有亚型中均更常发生于最初5年内。
• •
  脑转移作为首次远处复发部位，在三阴性和HER2阳性乳腺癌的最初5年内较管腔型更常见，但在所有亚型的5年后均罕见。

四、讨论与结论

讨论总结：本研究在一个大型、现代、高风险、特征明确的队列中，系统性地揭示了不同乳腺癌亚型随时间推移的事件模式。研究证实，所有亚型的任何侵袭性癌症事件或远处复发风险均在随机分组后最初5年内最高；然而，对于三阴性或HER2阳性乳腺癌，5年后的风险大幅降低（降低50%或更多）。管腔型乳腺癌的晚期风险虽然也低于早期，但其降低幅度较小（晚期远处转移率为早期的62%），这与既往研究一致，强调了对此类患者进行长期随访的重要性。值得注意的是，在所有亚型中，新发非乳腺原发癌的发生率相似，并且在三阴性乳腺癌中，5年后新发非乳腺原发癌成为最常见的侵袭性癌症事件；在HER2阳性乳腺癌中，其风险与远处复发相当。研究还观察到，所有亚型在5年后的局部区域事件均有所减少。首次远处转移的部位在不同亚型间存在差异（管腔型以骨为主，三阴性和HER2阳性以肺为主）。在HER2阳性亚型中，晚期远处复发局限于骨和肝脏。所有亚型在5年后，脑转移作为首次转移部位极为罕见。本研究的发现可为临床随访和未来临床试验设计提供指导，例如，鉴于管腔型乳腺癌晚期远处复发的高相对发生率，临床试验和临床医生应考虑更长的随访期；同时，鉴于所有亚型5年后新发非乳腺原发癌的高发生率，临床医生应考虑进行活检以确认疾病组织学和亚型。

研究结论翻译：不同乳腺癌亚型的晚期癌症事件风险存在差异；远处复发在管腔型中最常见，而第二原发癌在三阴性和HER2阳性乳腺癌中最常见。