空气污染与温度对血糖的联合效应：欧洲人群队列的暴露组分析

《Environment International》：Joint effects of air pollution and temperature on glycemia: An exposome analysis in European cohorts

　　

摘要

背景：在无糖尿病个体中，与气候变化相关的居住地暴露组对血糖的长期相互影响尚未被充分认识。研究人员应用先前为肺功能开发的暴露组分析方法，旨在识别暴露组因素，包括其与糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）的联合关联。

方法：研究使用了来自两个成熟出生队列和七个成人队列的21,259名参与者在1999年至2021年间收集的33,989次HbA1c测量值组成的数据集，评估其与年均空气污染、绿色度和环境温度暴露的横断面关联。研究人员应用弹性网络回归（elastic net regression），基于预先纳入所有线性项、二次项及其两两交互项的模型，识别有影响的暴露组特征。弹性网络回归结果被置于单一及组合环境情景（空气质量改善、绿色度改善、气候变化相关的环境温度改变）的背景下进行解读。

结果：针对HbA1c的弹性网络回归稳定识别出粗颗粒物浓度（PM₁₀）和温度（日均温度的标准差）及其交互项具有非零系数，表明其联合效应可能具有重要性。改善空气质量的环境情景预测HbA1c降低；假设气候变化相关温度变化的环境情景则预测HbA1c升高。改善空气污染对血糖的预测有益效应在气候变化存在时更为显著，尤其是在不吸烟者中。未发现绿色度相关变量的非零系数，既无主效应，也未在与空气污染或温度的交互作用中发现。

结论：就代谢健康而言，研究结果指出，在气候变化时代，改善空气质量并达到世界卫生组织（WHO） guideline值具有日益增长的重要性，尤其是在高温水平、高空气污染水平和糖尿病高风险同时存在的城市地区。

论文解读：空气污染与温度对血糖的联合效应——欧洲多队列暴露组分析

一、研究背景与问题

糖尿病是全球最常见的代谢性疾病，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2D）占所有糖尿病病例的90%以上。持续高血糖是未治疗或控制不佳T2D的特征，可导致多种致残甚至危及生命的并发症。在高收入国家，超过半数的高血糖和T2D发病可归因于行为和環境危险因素。现有证据表明，T2D与室外及室内空气污染、住宅噪声、社区步行性、绿色空间、区域社会经济剥夺等环境因素的关联较为可靠，但环境温度的关联尚不明确。

然而，当前研究仍存在以下不足：第一，环境因素不仅直接影响T2D风险，还可能通过影响T2D相关行为（如绿色空间与体力活动）间接起作用，若调整个体水平中介因素，可能低估外部环境的总体效应。第二，环境因素之间可能呈现叠加、协同或拮抗的健康效应，但多数研究仅关注单一暴露。暴露组（exposome）概念为全面捕获环境健康影响的复杂性提供了新框架，但针对空腹血糖或T2D的暴露组研究仍然有限。

为此，研究人员将先前应用于肺功能的暴露组分析方法拓展至糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c），旨在识别与气候变化相关的暴露域（空气污染、绿色度、温度）中影响最强且具有联合关联的暴露因素。选择HbA1c而非T2D诊断作为结局，可减少医疗可及性和诊断方法带来的偏倚，更适于探究环境暴露对疾病发生过程的贡献。

二、研究设计与技术方法

该研究发表于《Environment International》。研究汇总了来自六个欧洲国家九个基于人群的队列数据：两个成熟出生队列（BAMSE、PIAMA）和七个成人队列（GCAT、HAPIEE、KORA、SALIA、SALT、SAPALDIA、SNAC-K），共21,259名无糖尿病迹象参与者的33,989次HbA1c测量值，时间跨度为1999—2021年。主要技术方法包括：（1）将HbA1c经秩次逆正态转换生成z分数，以消除不同测量方法导致的偏倚；（2）基于欧洲全境统一的暴露模型，为每个个体分配居住地址处空气污染（NO₂、PM_2.5、PM₁₀）、绿色度（NDVI、距绿地距离）和温度（年均值tav、标准差tsd）暴露；（3）采用两阶段弹性网络回归（elastic net regression），对所有暴露的线性项、二次项及两两交互项进行收缩选择，并通过10折交叉验证评估选择稳定性；（4）使用Shapley加法解释（SHAP）值评估各变量的预测贡献；（5）设定五种环境情景（改善空气质量、增加绿色度、气候变化、改善空气质量联合气候变化、增加绿色度联合气候变化），预测HbA1c z分数的变化。敏感性分析包括按体重指数（BMI）、城乡和吸烟状态分层。

三、主要结果

1. 单暴露模型结果：在合并分析中，颗粒物（PM_2.5、PM₁₀）和温度标准差（tsd）与较高的HbA1c z分数相关，但队列特异性结果不完全一致。调整噪声后各暴露关联变化很小，支持未将噪声纳入主分析。

2. 弹性网络回归结果：弹性网络回归稳定识别出颗粒物（PM_2.5、PM₁₀）和温度变量（tav、tsd）的非零系数，包括PM₁₀和tsd的二次项，以及颗粒物与温度的交互项（pm25_tav、pm10_tsd）。平均绝对SHAP值显示，pm25_tav、tsd和tsdsq对HbA1c预测贡献最大，但pm25_tav在交叉验证中不稳定，需谨慎解读。绿色度相关变量未出现非零系数，既无主效应也无交互效应。

3. 环境情景分析：改善空气质量的场景与HbA1c z分数降低相关（变化量?0.056），气候变化场景则预测HbA1c z分数升高（+0.012）。当同时假设气候变化时，改善空气质量的获益增加（?0.071）。增加绿色度场景未显示相关效应。

4. 城乡分层分析：非城市区域未发现稳定的非零系数；城市区域的结果与主分析相似，SHAP分析显示tsdsq和tsd是最大贡献者，但改善空气质量的获益略小。

5. 吸烟状态分层分析：不吸烟者中稳定选择了tsd、pm10、其交互项和tsdsq，且系数和SHAP值大于主模型；吸烟者中未发现稳定非零系数。

6. BMI分层分析：正常/低体重和超重/肥胖两个分层中均未发现稳定的非零系数，提示肥胖可能介导暴露组与HbA1c的关联。

四、讨论与结论

讨论部分指出，PM₁₀而非NO₂或PM_2.5与HbA1c的关联更为一致，可能与PM₁₀经吞咽进入消化道、影响肠道菌群等暴露途径有关。温度效应（尤其是温度变异性）及其与颗粒物的交互作用是新的证据，支持了空气污染与极端温度对糖尿病风险的联合影响。关联主要局限于城市区域，可能反映城市中更高的空气污染水平和热岛强度。不吸烟者中获益更明显，提示吸烟引起的炎症可能掩盖环境暴露的效应。与先前肺功能结果不同，绿色度未与HbA1c关联，且改善空气质量的获益在气候变化情景下增加，可能反映不同疾病通路。未来需要将噪声纳入暴露组研究。研究优势包括大样本、多队列覆盖青少年至老年、统一的欧洲暴露地图和糖尿病-free人群；局限性包括横断面设计无法因果推断、测量误差、队列固定效应可能过度调整、完全病例分析可能引入偏倚等。

研究结论：长期暴露于较高水平的空气污染和温度变异性及其交互作用与HbA1c的关联，与增加尚未患病人群的T2D发生风险方向一致。研究结果强调了“将健康融入所有政策”视角的重要性。