《Cancer》：Progression-free survival and objective response rate as a surrogate end point for overall survival in metastatic renal cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis
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本系统综述与Meta分析旨在评估无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）作为转移性肾细胞癌随机对照试验（RCT）中总生存期（OS）替代终点的有效性。研究人员检索了MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL数据库，检索时间从建库至2025
本系统综述与Meta分析旨在评估无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）作为转移性肾细胞癌随机对照试验（RCT）中总生存期（OS）替代终点的有效性。研究人员检索了MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL数据库，检索时间从建库至2025年6月10日。采用Pearson相关系数（r）评估OS、PFS与ORR治疗效应之间的关联。通过替代阈值效应（STE）分析确定预测OS获益所需的PFS风险比（HR）或ORR比值比（OR）最低阈值。按治疗类别、治疗线数和组织学类型进行亚组分析。共纳入62项随机对照试验，包含24,518例患者。PFS-OS显示中度相关性（r = 0.52；95%置信区间[CI]，0.38–0.66），STE估计值为HR 0.92（95% CI，0.79–1.09）。ORR-OS显示中度相关性（r = ?0.59；95% CI，?0.72至?0.45），STE估计值为OR 1.40（95% CI，0.99–1.89）。亚组估计值在不同治疗背景下存在差异，且常欠精确，尤其在ORR及较小的治疗类别亚组中；非透明细胞肾细胞癌的代表性不足，无法得出可靠的组织学特异性结论。总体而言，在转移性肾细胞癌中，PFS和ORR与OS存在中度试验水平相关性，但总体分析未能显示足够一致的替代性以可靠预测OS获益。鉴于纳入试验存在显著异质性，这些发现应谨慎解读。替代终点的有效性似乎具有背景依赖性，支持持续依赖OS作为终点指标，并需要开发更稳健的替代终点。
**引言**
转移性肾细胞癌（mRCC）约占肾细胞癌（RCC）初诊病例的30%，另有30%的局限性病变患者最终会发生转移进展。过去二十年间，晚期RCC的治疗发生了巨大变化，从以细胞因子为基础的免疫疗法（如高剂量白细胞介素-2和干扰素-α）转向靶向血管内皮生长因子（VEGF）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）受体的新型疗法以及免疫检查点抑制剂（ICIs）。联合ICI方案（如伊匹木单抗联合纳武利尤单抗）以及联合治疗方案（包括帕博利珠单抗联合仑伐替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼、帕博利珠单抗联合阿昔替尼）目前已成为基于临床试验证实长期疗效的标准治疗。
总生存期（OS）仍是临床试验中评估治疗效果的金标准。然而，将其作为主要终点需要较长的随访时间和较大的样本量才能检测出统计学显著差异，导致验证持久治疗获益所需的成本增加和试验随访时间延长。无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）等替代终点具有实际优势，包括缩短随访时间并减少后续治疗线的混杂影响。因此，这些终点在临床试验中被频繁使用，并在某些情况下已被接受用于支持监管批准。然而，PFS和ORR作为mRCC中OS替代终点的有效性仍不明确。
既往许多替代终点评估方法的一个关键局限性在于依赖统计关联指标（如相关系数），而未评估观察到的效应能否在试验水平预测OS。替代阈值效应（STE）通过估计预测OS显著获益所需的替代终点最小治疗效果，为替代终点验证提供了更严格的框架。与单纯相关性相比，STE能够评估PFS或ORR的特定改善幅度能否可靠地提示生存获益，因此具有更强的临床和监管可解释性。
这一区别在药物审批背景下尤为重要。美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构日益依赖替代终点支持RCC新疗法的加速审批路径，尤其在OS数据尚不成熟时。但替代终点与OS之间关系的强度和一致性直接影响临床获益的确定度以及批准最终可能无法改善生存的疗法的风险。因此，替代终点的严格验证（特别是通过纳入STE的方法）对于指导临床试验设计和监管决策均至关重要。
在此背景下，研究者开展了一项系统综述与Meta分析，旨在评估mRCC随机对照试验（RCT）中PFS和ORR作为OS替代终点的强度。通过纳入传统关联指标和基于STE的分析，本研究旨在提供更全面的替代终点有效性评估，并为这些终点在未来试验和监管框架中的适当使用提供信息。
**材料与方法**
**检索策略**
研究者检索了MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL数据库，自建库至2025年6月10日。检索使用了涉及肾及泌尿系统肿瘤、癌症和癌的关键词，以识别随机对照试验。检索限于以英文发表的研究。
**纳入标准**
纳入标准如下：RCT研究；纳入mRCC受试者；评估两种不同治疗干预（包括全身性和局部区域治疗）的对照研究；纳入既往未接受治疗和已接受过治疗的人群。在结局数据充分的前提下纳入摘要。排除非RCT、仅纳入原发性局限性RCC或非RCC肾脏肿瘤受试者的研究。此外，单臂研究、两个治疗组评估相同干预措施的研究或缺乏相关结局数据的研究均被排除。
**数据提取**
从每项纳入试验中提取以下信息：第一作者姓名、发表年份、试验分期、入组起始与结束年份、各组入组患者数、治疗组设计、中位随访期以及结局数据（包括PFS、OS和ORR的风险比[HR]、比值比[OR]及各估计值的95%置信区间[CI]）。若数据未报告，则从Kaplan–Meier曲线或既往Meta分析中提取OS或PFS率。不同审阅者（研究者团队成员）重复进行数据提取。
**终点定义**
PFS定义为从随机化或干预开始至出现首次临床疾病进展或任何原因所致死亡的时间。OS定义为从随机化或干预开始至任何原因所致死亡的时间。ORR根据各试验中使用的疗效评价标准进行定义，通常代表达到完全缓解或部分缓解的受试者比例。
**PFS和ORR对OS的总体替代性分析**
为评估PFS对OS的替代性，研究者使用Pearson相关系数（r）量化PFS与OS的HRs之间的关联。STE分析通过将HRs及其CIs转换为自然对数尺度，然后拟合以OS对数HR为因变量、PFS对数HR为自变量、以OS对数HR的逆方差为权重的加权最小二乘线性回归模型进行。STE估计基于使OS HR的95%CI上限跨越1.0的PFS HR。
为评估ORR对OS的替代性，研究者使用r量化ORR的ORs与OS HRs之间的关联。STE分析通过转换后拟合加权最小二乘线性回归模型（OS对数HR为因变量，ORR对数OR为自变量）进行。STE在ORR等于OR时估计，该值时OS HR的95%CI上限跨越1.0。
**偏倚风险和发表偏倚**
偏倚风险采用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2.0）从五个领域评估：随机化过程产生的偏倚、偏离既定干预措施的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚以及报告结果选择的偏倚。同时为每项研究分配总体偏倚风险判定。为评估发表偏倚，研究者目视检查漏斗图并使用Egger检验评估不对称性。
**亚组分析**
亚组分析采用与主要分析相同的加权最小二乘框架，按治疗类别（VEGF抑制剂、mTOR抑制剂、免疫治疗或联合治疗）、治疗线（一线或二线）和RCC组织学亚型（透明细胞、非透明细胞或混合组织学）进行分层。在某些亚组（特别是样本量较小或亚组特异性回归拟合不稳定的亚组）中，该阈值方程无有限解。此时STE报告为不可估计，不显示STE的CI。
**注册信息**
本系统综述已在PROSPERO注册（注册号CRD420251076709）。
**结果**
**检索结果与试验特征**
共检索到4870条记录，其中3574篇摘要经筛选评估，420篇全文经资格评估，最终纳入62项RCT，涉及66项治疗-对照比较，共24,518例受试者，中位随访期为29个月。56项试验（58项治疗-对照比较）同时报告OS和PFS终点，59项试验（63项治疗-对照比较）同时报告OS和ORR终点。其中35项III期试验、23项II期试验、1项I期试验和3项分期未明确的试验。纳入试验的样本量范围为10至1110例受试者。
多数研究比较试验组与标准治疗方案。66项治疗-对照比较中，25项评估VEGF抑制剂，11项评估mTOR抑制剂，8项评估当代免疫治疗，9项评估细胞因子治疗，13项评估联合治疗。38项试验评估一线治疗，24项试验评估二线治疗。44项试验纳入透明细胞RCC受试者，6项纳入非透明细胞RCC受试者，8项纳入混合组织学类型受试者，4项未明确组织学亚型。
**PFS和ORR对OS的总体替代性**
PFS与OS之间的相关性显示中度关联（r = 0.52；95% CI，0.38–0.66），STE估计值为HR 0.92，其跨度跨越1.0（95% CI，0.79–1.09）。ORR与OS之间的相关性显示中度关联（r = ?0.59；95% CI，?0.72至?0.45），STE估计值为OR 1.40，其跨度跨越1.0（95% CI，0.99–1.89）。敏感性分析排除了五项涉及局部区域治疗的试验，PFS-OS（r = 0.51；95% CI，0.35–0.67）和ORR-OS（r = ?0.62；95% CI，?0.74至?0.48）的相关性及STE阈值与主要分析基本一致。
**偏倚风险和发表偏倚**
22项研究被评为高偏倚风险，37项存在一定偏倚风险，3项为低偏倚风险。OS（p = 0.06）、PFS（p = 0.14）和ORR（p = 0.29）的漏斗图均未显示不对称性，Egger检验均不显著。
**按治疗类别的替代性分析**
VEGF抑制剂亚组中，PFS-OS中度相关（r = 0.59；95% CI，0.29–0.78），STE为HR 0.83；ORR-OS强相关（r = ?0.68；95% CI，?0.83至?0.51），STE为OR 1.76（95% CI，1.12–2.73）。mTOR抑制剂亚组中，PFS-OS相关（r = 0.81；95% CI，?0.31至0.94）显著性不确定，STE为HR 0.19（95% CI，0.05–0.74）；ORR-OS关联不显著（r = ?0.75；95% CI，?0.96至0.02），STE不可估计。免疫治疗亚组中，PFS-OS强相关（r = 0.70；95% CI，0.54–0.91），但STE跨越1.0（HR 1.01；95% CI，0.82–1.37）；ORR-OS关联不显著（r = ?0.36；95% CI，?0.74至0.20），STE不可估计。在仅纳入当代药物（如ICIs）的免疫治疗试验中，PFS-OS亦强相关（r = 0.82；95% CI，0.63–1.00），STE跨越1.0（HR 1.07；95% CI，0.80–1.48）；ORR-OS关联不显著，STE不可估计。联合治疗亚组中，PFS-OS中度相关（r = 0.52；95% CI，0.12–0.77），STE为HR 0.67（95% CI，0.44–0.85）；ORR-OS中度相关（r = ?0.56；95% CI，?0.82至?0.30），STE为OR 2.53（95% CI，1.44–4.61）。
**按治疗线数的替代性分析**
一线治疗亚组中，PFS-OS中度相关（r = 0.50；95% CI，0.31–0.66），STE跨越1.0（HR 0.94；95% CI，0.80–1.16）；ORR-OS中度相关（r = ?0.46；95% CI，?0.64至?0.28），STE跨越1.0（OR 1.32；95% CI，0.83–2.01）。二线治疗亚组中，PFS-OS中度相关（r = 0.60；95% CI，0.29–0.83），STE为HR 0.67（95% CI，0.47–0.89）；ORR-OS强相关（r = ?0.80；95% CI，?0.89至?0.69），STE为OR 2.23（95% CI，1.57–3.33）。
**按组织学的替代性分析**
透明细胞RCC亚组中，PFS-OS中度相关（r = 0.46；95% CI，0.28–0.64），STE跨越1.0（HR 0.93；95% CI，0.78–1.15）；ORR-OS中度相关（r = ?0.53；95% CI，?0.69至?0.34），STE跨越1.0（OR 1.40；95% CI，0.85–2.10）。非透明细胞RCC和混合组织学亚组的样本量有限，ORR-OS相关性为中低水平，PFS-OS估计值不稳定，两者的STE均不可估计，反映限于小样本或试验异质性造成的局限性。
**讨论**
**PFS和ORR对OS的总体替代性**
在所有纳入研究中，PFS和ORR与OS均显示中度相关性。这一发现与此前在mRCC中的Meta分析一致，包括Delea等和Heng等的报告，其在靶向治疗时代报告了PFS与OS治疗效果之间的类似中度关联。同样，Bria等和Johnson等的分析表明，尽管PFS在试验水平与OS相关，但这一关系的强度不足以使其建立为普遍可靠的替代终点。
关键在于，PFS和ORR的STEs均跨越1.0，表明两种终点均无任何一致的改善幅度可可靠预测OS获益。这与其他非小细胞肺癌和黑色素瘤等领域的肿瘤学文献一致，这些领域的替代终点表现出多变且依赖背景的性能。有充分证据表明，单纯相关性不足以验证替代性，且通常缺乏临床可操作的阈值。
**按治疗类别的替代性**
替代终点性能因治疗机制而异。在VEGF靶向和mTOR靶向治疗中，PFS似乎具有一定的临床中间终点价值，可能反映了其对肿瘤生长动力学的更直接且时间对齐的效应。然而，缺乏一致的STE定义阈值表明这些关系仍不完善，不应将其解读为OS的可靠替代终点。
相反，在含免疫治疗的试验中，尽管试验水平PFS与OS效应强相关，但阈值估计不精确且未识别出可以确定性预测OS获益的稳定、临床可用的PFS效应。ORR显示出较弱且不精确的OS关联。这与免疫治疗的延迟应答和持久疾病控制的既定模式一致，而PFS和ORR等常规终点无法充分捕获这些特征。联合治疗方案则表现出中度性能，反映出减瘤与免疫调节机制的整合，但未建立稳定或稳健的替代性。
**按治疗线数的替代性**
二线治疗比较中观察到数值上更强的关联，但这些估计值不能完全归因于治疗线数本身，因为治疗类别、试验时代和后续治疗模式在亚组间存在显著差异。既往研究提示替代终点在后续治疗线中不一定表现更好，可能表现出较弱或更不可靠的OS关联。
**按组织类型的替代性**
组织学亚型对替代性能的影响有限，主要由于透明细胞组织学占主导地位以及非透明细胞人群的数据相对缺乏。尽管透明细胞队列中观察到中度关联，但缺乏一致的STE定义阈值限制了其临床可解释性。非透明细胞分析中的估计值不稳定且经常不可估计，反映小样本量和异质性，这与强调研究该人群挑战的既有综述一致。
**总体意义**
上述发现与此前mRCC的Meta分析一致，表明PFS充其量是OS的适度替代终点，而ORR通常较不可靠。既往研究强调单纯依赖相关性提示替代有效性的局限性。尽管观察到替代终点与OS之间存在中度关联，STE分析表明临床上有意义且可靠的生存获益预测往往无法实现。这凸显了统计关联与真实临床替代性之间的关键区别。
从临床和监管角度看，这些结果支持采用更审慎、更注重背景的方法进行终点解读。不应假定PFS或ORR的改善能转化为生存获益，尤其当缺乏基于阈值的严格验证时。随着替代终点继续为试验设计和药物审批路径提供信息，在严格验证框架方面投入更多努力将至关重要，以确保观察到的治疗效应反映了有意义的临床获益。
**局限性**
本分析存在若干局限性。第一，分析在试验水平进行，缺乏个体患者水平验证，可能引入生态学偏倚且无法处理患者水平的异质性。第二，部分纳入试验的治疗组间存在交叉（crossover），允许患者接受后续有效疗法，可能减弱OS差异并稀释初始干预相关的生存获益，从而可能低估PFS/ORR作为替代终点的有效性。第三，在统计层面，加权回归仅考虑了OS治疗效应的精度，未对替代治疗效应的估计误差或终点间协方差进行显式建模，可能影响替代关系的估计。第四，纳入评估局部区域治疗的试验可能因不同生物学通路影响生存，如减瘤性肾切除术或立体定向放疗可通过RECIST（实体瘤疗效评价标准）终点无法完全捕获的机制影响生存，故临床获益可发生于PFS或ORR无相应改善的情形（反之亦然），可能改变观察到替代关系。第五，许多二线mRCC试验即使在改善PFS/ORR的情况下亦未能显示统计学显著OS获益，尽管本分析并未直接反映，但这些发现可能反映后期治疗线中VEGF和mTOR抑制剂的比例较高而非免疫治疗方案的差异。第六，部分亚组分析（涉及mTOR抑制剂、免疫治疗方案及非透明细胞组织学类型）受限于小样本量、宽CIs及STE估计的不稳定性，降低了精确度和可解释性。最后，发表偏倚和选择性报告的可能性不能完全排除，尤其是在显示较强替代关联的分析中。
**结论**
PFS和ORR在mRCC患者与OS存在中度试验水平关联，但使用STE评估时缺乏一致且临床有意义的替代性。替代终点有效性具有高度背景依赖性，因治疗类别、治疗线数和组织学类型而异。这些发现强调终点解读需更加审慎。鉴于纳入试验和治疗策略的显著异质性，上述发现需谨慎解读，可能不完全适用于当代mRCC临床实践。OS仍是临床获益评估中最为可靠的指标，仍需持续努力以识别和验证mRCC中更稳健的替代指标。
