多组学整合研究揭示三丁基锡通过表观遗传修饰诱导斑马鱼胚胎神经发育异常的分子机制

《Environmental Epigenetics》：Integrative multi-omic analysis reveals epigenetic and neurotransmitter signaling disruption induced by tributyltin in zebrafish eleutheroembryos

　　

摘要

环境暴露于三丁基锡（TBT）等内分泌干扰物已被证实是一种严重威胁，可导致神经损伤、生殖功能障碍和脂质代谢紊乱。然而，TBT诱导毒性的分子机制，特别是其在关键发育窗口期破坏表观遗传编程的能力，目前仍知之甚少。先进的多组学方法已经出现，用于考虑不同组学系统的复杂性，这对于更好地表征污染物的作用机制至关重要。本研究对从受精后第2天至第5天暴露于两种非毒性TBT浓度（3 nM和30 nM）的斑马鱼自由游动胚胎进行了一项新颖的多组学分析，整合了表观基因组学、转录组学和代谢组学。为了不仅捕获毒性机制，还捕获从基因到表型的多方面分子相互作用，多组学结果辅以暴露结束时和3天清除期后的行为分析和神经递质含量分析。TBT诱导了5,280个差异甲基化区域的出现，在基因间区、CpG岛和启动子区域中显著富集。我们的结果还显示，改变后的差异甲基化区域参与了关键的生物过程，包括神经系统发育、突触信号传导和肌肉结构发育。多组学分析鉴定出神经递质信号通路的显著改变，随后通过神经递质含量分析得到证实。TBT还影响了个体层面的反应，特别是损害了认知功能。总之，多组学策略的整合展示了通过增强对环境污染物效应的理解来革新毒理学未来的潜力，为更精细的风险评估和监管框架铺平了道路。